Как правильно пишется прогестерон

Прогестерон (P4) — эндогенный стероид и прогестогенный половой гормон, оказывающий влияние на менструальный цикл, беременность и эмбриональное развитие у человека и других видов. Он принадлежит к группе стероидных гормонов, называющихся прогестогенами, и является главным прогестогеном в организме. Прогестерон также ключевое метаболическое промежуточное звено в производстве других эндогенных стероидов, включая половые гормоны и кортикостероиды, и играет ключевую роль в функционировании мозга как нейростероид.

Все значения слова «прогестерон»

• плацентарный лактоген
• кора надпочечников
• фолликул яичника
• эндокринная железа
• плодное яйцо
• (ещё синонимы…)

This article is about progesterone as a hormone. For its use as a medication, see progesterone (medication).

Progesterone

Names
Preferred IUPAC name (1S,3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-1-Acetyl-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahydro-7H-cyclopenta[a]phenanthren-7-one
Other names P4;[1] Pregnenedione; Pregn-4-ene-3,20-dione[2][3]
Identifiers
CAS Number	57-83-0
3D model (JSmol)	Interactive image
ChEBI	CHEBI:17026
ChEMBL	ChEMBL103
ChemSpider	5773
DrugBank	DB00396
ECHA InfoCard	100.000.318
KEGG	C00410
PubChem CID	5994
UNII	4G7DS2Q64Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3022370
InChI InChI=1S/C21H30O2/c1-13(22)17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23)8-10-20(14,2)19(16)9-11-21(17,18)3/h12,16-19H,4-11H2,1-3H3/t16-,17+,18-,19-,20-,21+/m0/s1  Key: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N
SMILES CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CCC4=CC(=O)CC[C@]34C)C
Properties
Chemical formula	C21H30O2
Molar mass	314.469 g/mol
Melting point	126
log P	4.04[4]
Pharmacology
ATC code	G03DA04 (WHO)
Routes of administration	By mouth, topical/transdermal, vaginal, intramuscular injection, subcutaneous injection, subcutaneous implant
Pharmacokinetics:
Bioavailability	OMP: <10%[5][6]
Protein binding	• Albumin: 80% • CBG: 18% • SHBG: <1% • Free: 1–2%[7][8]
Metabolism	Hepatic (CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, 5α-reductase, 3α-HSD, 17α-hydroxylase, 21-hydroxylase, 20α-HSD)[9][10]
Biological half-life	OMP: 16–18 hours[5][6][11] IM: 22–26 hours[6][12] SC: 13–18 hours[12]
Excretion	Renal
Except where otherwise noted, data are given for materials in their standard state (at 25 °C [77 °F], 100 kPa).  verify (what is  ?) Infobox references

Progesterone (P4) is an endogenous steroid and progestogen sex hormone involved in the menstrual cycle, pregnancy, and embryogenesis of humans and other species.^[1][13] It belongs to a group of steroid hormones called the progestogens^[13] and is the major progestogen in the body. Progesterone has a variety of important functions in the body. It is also a crucial metabolic intermediate in the production of other endogenous steroids, including the sex hormones and the corticosteroids, and plays an important role in brain function as a neurosteroid.^[14]

In addition to its role as a natural hormone, progesterone is also used as a medication, such as in combination with estrogen for contraception, to reduce the risk of uterine or cervical cancer, in hormone replacement therapy, and in feminizing hormone therapy.^[15] It was first prescribed in 1934.^[16]

Biological activity[edit]

Progesterone is the most important progestogen in the body. As a potent agonist of the nuclear progesterone receptor (nPR) (with an affinity of K_D = 1 nM) the resulting effects on ribosomal transcription plays a major role in regulation of female reproduction.^[13][17][18] In addition, progesterone is an agonist of the more recently discovered membrane progesterone receptors (mPRs),^[19] of which the expression has regulation effects in reproduction function (oocyte maturation, labor, and sperm motility) and cancer although additional research is required to further define the roles.^[20] It also functions as a ligand of the PGRMC1 (progesterone receptor membrane component 1) which impacts tumor progression, metabolic regulation, and viability control of nerve cells.^[21][22][23] Moreover, progesterone is also known to be an antagonist of the sigma σ₁ receptor,^[24][25] a negative allosteric modulator of nicotinic acetylcholine receptors,^[14] and a potent antagonist of the mineralocorticoid receptor (MR).^[26] Progesterone prevents MR activation by binding to this receptor with an affinity exceeding even those of aldosterone and glucocorticoids such as cortisol and corticosterone,^[26] and produces antimineralocorticoid effects, such as natriuresis, at physiological concentrations.^[27] In addition, progesterone binds to and behaves as a partial agonist of the glucocorticoid receptor (GR), albeit with very low potency (EC₅₀ >100-fold less relative to cortisol).^[28][29]

Progesterone, through its neurosteroid active metabolites such as 5α-dihydroprogesterone and allopregnanolone, acts indirectly as a positive allosteric modulator of the GABA_A receptor.^[30]

Progesterone and some of its metabolites, such as 5β-dihydroprogesterone, are agonists of the pregnane X receptor (PXR),^[31] albeit weakly so (EC₅₀ >10 μM).^[32] In accordance, progesterone induces several hepatic cytochrome P450 enzymes,^[33] such as CYP3A4,^[34][35] especially during pregnancy when concentrations are much higher than usual.^[36] Perimenopausal women have been found to have greater CYP3A4 activity relative to men and postmenopausal women, and it has been inferred that this may be due to the higher progesterone levels present in perimenopausal women.^[34]

Progesterone modulates the activity of CatSper (cation channels of sperm) voltage-gated Ca²⁺ channels. Since eggs release progesterone, sperm may use progesterone as a homing signal to swim toward eggs (chemotaxis). As a result, it has been suggested that substances that block the progesterone binding site on CatSper channels could potentially be used in male contraception.^[37][38]

Biological function[edit]

Hormonal interactions[edit]

Progesterone has a number of physiological effects that are amplified in the presence of estrogens. Estrogens through estrogen receptors (ERs) induce or upregulate the expression of the PR.^[40] One example of this is in breast tissue, where estrogens allow progesterone to mediate lobuloalveolar development.^[41][42][43]

Elevated levels of progesterone potently reduce the sodium-retaining activity of aldosterone, resulting in natriuresis and a reduction in extracellular fluid volume. Progesterone withdrawal, on the other hand, is associated with a temporary increase in sodium retention (reduced natriuresis, with an increase in extracellular fluid volume) due to the compensatory increase in aldosterone production, which combats the blockade of the mineralocorticoid receptor by the previously elevated level of progesterone.^[44]

Reproductive system[edit]

Progesterone has key effects via non-genomic signalling on human sperm as they migrate through the female tract before fertilization occurs, though the receptor(s) as yet remain unidentified.^[45] Detailed characterisation of the events occurring in sperm in response to progesterone has elucidated certain events including intracellular calcium transients and maintained changes,^[46] slow calcium oscillations,^[47] now thought to possibly regulate motility.^[48] It is produced by the ovaries.^[49] Progesterone has also been shown to demonstrate effects on octopus spermatozoa.^[50]

Progesterone is sometimes called the «hormone of pregnancy»,^[51] and it has many roles relating to the development of the fetus:

• Progesterone converts the endometrium to its secretory stage to prepare the uterus for implantation. At the same time progesterone affects the vaginal epithelium and cervical mucus, making it thick and impenetrable to sperm. Progesterone is anti-mitogenic in endometrial epithelial cells, and as such, mitigates the tropic effects of estrogen.^[52] If pregnancy does not occur, progesterone levels will decrease, leading to menstruation. Normal menstrual bleeding is progesterone-withdrawal bleeding. If ovulation does not occur and the corpus luteum does not develop, levels of progesterone may be low, leading to anovulatory dysfunctional uterine bleeding.
• During implantation and gestation, progesterone appears to decrease the maternal immune response to allow for the acceptance of the pregnancy.^[53]
• Progesterone decreases contractility of the uterine smooth muscle.^[51] This effect contributes to prevention of preterm labor.^[53]
• A drop in progesterone levels is possibly one step that facilitates the onset of labor.
• In addition, progesterone inhibits lactation during pregnancy. The fall in progesterone levels following delivery is one of the triggers for milk production.

The fetus metabolizes placental progesterone in the production of adrenal steroids.

Breasts[edit]

Lobuloalveolar development[edit]

Progesterone plays an important role in breast development in women. In conjunction with prolactin, it mediates lobuloalveolar maturation of the mammary glands during pregnancy to allow for milk production and thus lactation and breastfeeding of offspring following parturition (childbirth).^[54] Estrogen induces expression of the PR in breast tissue and hence progesterone is dependent on estrogen to mediate lobuloalveolar development.^[41][42][43] It has been found that RANKL is a critical downstream mediator of progesterone-induced lobuloalveolar maturation.^[55] RANKL knockout mice show an almost identical mammary phenotype to PR knockout mice, including normal mammary ductal development but complete failure of the development of lobuloalveolar structures.^[55]

Ductal development[edit]

Though to a far lesser extent than estrogen, which is the major mediator of mammary ductal development (via the ERα),^[56][57] progesterone may be involved in ductal development of the mammary glands to some extent as well.^[58] PR knockout mice or mice treated with the PR antagonist mifepristone show delayed although otherwise normal mammary ductal development at puberty.^[58] In addition, mice modified to have overexpression of PRA display ductal hyperplasia,^[55] and progesterone induces ductal growth in the mouse mammary gland.^[58] Progesterone mediates ductal development mainly via induction of the expression of amphiregulin, the same growth factor that estrogen primarily induces the expression of to mediate ductal development.^[58] These animal findings suggest that, while not essential for full mammary ductal development, progesterone seems to play a potentiating or accelerating role in estrogen-mediated mammary ductal development.^[58]

Breast cancer risk[edit]

Progesterone also appears to be involved in the pathophysiology of breast cancer, though its role, and whether it is a promoter or inhibitor of breast cancer risk, has not been fully elucidated.^[59][60] Most progestins, or synthetic progestogens, like medroxyprogesterone acetate, have been found to increase the risk of breast cancer in postmenopausal women in combination with estrogen as a component of menopausal hormone therapy.^[61][60] The combination of natural oral progesterone or the atypical progestin dydrogesterone with estrogen has been associated with less risk of breast cancer than progestins plus estrogen.^[62][63][64] However, this may simply be an artifact of the low progesterone levels produced with oral progesterone.^[59][65] More research is needed on the role of progesterone in breast cancer.^[60]

Skin health[edit]

The estrogen receptor, as well as the progesterone receptor, have been detected in the skin, including in keratinocytes and fibroblasts.^[66][67] At menopause and thereafter, decreased levels of female sex hormones result in atrophy, thinning, and increased wrinkling of the skin and a reduction in skin elasticity, firmness, and strength.^[66][67] These skin changes constitute an acceleration in skin aging and are the result of decreased collagen content, irregularities in the morphology of epidermal skin cells, decreased ground substance between skin fibers, and reduced capillaries and blood flow.^[66][67] The skin also becomes more dry during menopause, which is due to reduced skin hydration and surface lipids (sebum production).^[66] Along with chronological aging and photoaging, estrogen deficiency in menopause is one of the three main factors that predominantly influences skin aging.^[66]

Hormone replacement therapy, consisting of systemic treatment with estrogen alone or in combination with a progestogen, has well-documented and considerable beneficial effects on the skin of postmenopausal women.^[66][67] These benefits include increased skin collagen content, skin thickness and elasticity, and skin hydration and surface lipids.^[66][67] Topical estrogen has been found to have similar beneficial effects on the skin.^[66] In addition, a study has found that topical 2% progesterone cream significantly increases skin elasticity and firmness and observably decreases wrinkles in peri- and postmenopausal women.^[67] Skin hydration and surface lipids, on the other hand, did not significantly change with topical progesterone.^[67] These findings suggest that progesterone, like estrogen, also has beneficial effects on the skin, and may be independently protective against skin aging.^[67]

Sexuality[edit]

Libido[edit]

Progesterone and its neurosteroid active metabolite allopregnanolone appear to be importantly involved in libido in females.^[68]

Homosexuality[edit]

Dr. Diana Fleischman, of the University of Portsmouth, and colleagues looked for a relationship between progesterone and sexual attitudes in 92 women. Their research, published in the Archives of Sexual Behavior found that women who had higher levels of progesterone scored higher on a questionnaire measuring homoerotic motivation. They also found that men who had high levels of progesterone were more likely to have higher homoerotic motivation scores after affiliative priming compared to men with low levels of progesterone.^{[69][70][71][72]}

Nervous system[edit]

Progesterone, like pregnenolone and dehydroepiandrosterone (DHEA), belongs to an important group of endogenous steroids called neurosteroids. It can be metabolized within all parts of the central nervous system.^[73]

Neurosteroids are neuromodulators, and are neuroprotective, neurogenic, and regulate neurotransmission and myelination.^[74] The effects of progesterone as a neurosteroid are mediated predominantly through its interactions with non-nuclear PRs, namely the mPRs and PGRMC1, as well as certain other receptors, such as the σ₁ and nACh receptors.^{[medical citation needed]}

Brain damage[edit]

Previous studies have shown that progesterone supports the normal development of neurons in the brain, and that the hormone has a protective effect on damaged brain tissue. It has been observed in animal models that females have reduced susceptibility to traumatic brain injury and this protective effect has been hypothesized to be caused by increased circulating levels of estrogen and progesterone in females.^[75]

Proposed mechanism[edit]

The mechanism of progesterone protective effects may be the reduction of inflammation that follows brain trauma and hemorrhage.^[76][77]

Damage incurred by traumatic brain injury is believed to be caused in part by mass depolarization leading to excitotoxicity. One way in which progesterone helps to alleviate some of this excitotoxicity is by blocking the voltage-dependent calcium channels that trigger neurotransmitter release.^[78] It does so by manipulating the signaling pathways of transcription factors involved in this release. Another method for reducing the excitotoxicity is by up-regulating the GABA_A, a widespread inhibitory neurotransmitter receptor.^[79]

Progesterone has also been shown to prevent apoptosis in neurons, a common consequence of brain injury.^[80] It does so by inhibiting enzymes involved in the apoptosis pathway specifically concerning the mitochondria, such as activated caspase 3 and cytochrome c.

Not only does progesterone help prevent further damage, it has also been shown to aid in neuroregeneration.^[81] One of the serious effects of traumatic brain injury includes edema. Animal studies show that progesterone treatment leads to a decrease in edema levels by increasing the concentration of macrophages and microglia sent to the injured tissue.^[78][82] This was observed in the form of reduced leakage from the blood brain barrier in secondary recovery in progesterone treated rats. In addition, progesterone was observed to have antioxidant properties, reducing the concentration of oxygen free radicals faster than without.^[79] There is also evidence that the addition of progesterone can also help remyelinate damaged axons due to trauma, restoring some lost neural signal conduction.^[79] Another way progesterone aids in regeneration includes increasing the circulation of endothelial progenitor cells in the brain.^[83] This helps new vasculature to grow around scar tissue which helps repair the area of insult.

Addiction[edit]

Progesterone enhances the function of serotonin receptors in the brain, so an excess or deficit of progesterone has the potential to result in significant neurochemical issues. This provides an explanation for why some people resort to substances that enhance serotonin activity such as nicotine, alcohol, and cannabis when their progesterone levels fall below optimal levels.^[84]

• Sex differences in hormone levels may induce women to respond differently than men to nicotine. When women undergo cyclic changes or different hormonal transition phases (menopause, pregnancy, adolescence), there are changes in their progesterone levels.^[85] Therefore, females have an increased biological vulnerability to nicotine’s reinforcing effects compared to males and progesterone may be used to counter this enhanced vulnerability. This information supports the idea that progesterone can affect behavior.^[84]
• Similar to nicotine, cocaine also increases the release of dopamine in the brain. The neurotransmitter is involved in the reward center and is one of the main neurotransmitters involved with substance abuse and reliance. In a study of cocaine users, it was reported that progesterone reduced craving and the feeling of being stimulated by cocaine. Thus, progesterone was suggested as an agent that decreases cocaine craving by reducing the dopaminergic properties of the drug.^[86]

Societal[edit]

In a 2012 University of Amsterdam study of 120 women, women’s luteal phase (higher levels of progesterone, and increasing levels of estrogen) was correlated with lower level of competitive behavior in gambling and math contest scenarios, while their premenstrual phase (sharply-decreasing levels of progesterone, and decreasing levels of estrogen) was correlated with a higher level of competitive behavior.^[87]

Other effects[edit]

• Progesterone also has a role in skin elasticity and bone strength, in respiration, in nerve tissue and in female sexuality, and the presence of progesterone receptors in certain muscle and fat tissue may hint at a role in sexually dimorphic proportions of those.^{[88][infringing link?]}
• During pregnancy, progesterone is said to decrease uterine irritability.^[89]
• During pregnancy, progesterone helps to suppress immune responses of the mother to fetal antigens, which prevents rejection of the fetus.^[89]
• Progesterone raises epidermal growth factor-1 (EGF-1) levels, a factor often used to induce proliferation, and used to sustain cultures, of stem cells.^[90]
• Progesterone increases core temperature (thermogenic function) during ovulation.^[91][92]
• Progesterone reduces spasm and relaxes smooth muscle. Bronchi are widened and mucus regulated. (PRs are widely present in submucosal tissue.)
• Progesterone acts as an antiinflammatory agent and regulates the immune response.
• Progesterone reduces gall-bladder activity.^[93]
• Progesterone normalizes blood clotting and vascular tone, zinc and copper levels, cell oxygen levels, and use of fat stores for energy.
• Progesterone may affect gum health, increasing risk of gingivitis (gum inflammation).^[94]
• Progesterone appears to prevent endometrial cancer (involving the uterine lining) by regulating the effects of estrogen.
• Progesterone plays an important role in the signaling of insulin release and pancreatic function, and may affect the susceptibility to diabetes or gestational diabetes.^[95][96]

Biochemistry[edit]

Biosynthesis[edit]

In mammals, progesterone, like all other steroid hormones, is synthesized from pregnenolone, which itself is derived from cholesterol.

Cholesterol undergoes double oxidation to produce 22R-hydroxycholesterol and then 20α,22R-dihydroxycholesterol. This vicinal diol is then further oxidized with loss of the side chain starting at position C22 to produce pregnenolone. This reaction is catalyzed by cytochrome P450scc.

The conversion of pregnenolone to progesterone takes place in two steps. First, the 3β-hydroxyl group is oxidized to a keto group and second, the double bond is moved to C4, from C5 through a keto/enol tautomerization reaction.^[98] This reaction is catalyzed by 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/δ^5-4-isomerase.

Progesterone in turn is the precursor of the mineralocorticoid aldosterone, and after conversion to 17α-hydroxyprogesterone, of cortisol and androstenedione. Androstenedione can be converted to testosterone, estrone, and estradiol, highlighting the critical role of progesterone in testosterone synthesis.

Pregnenolone and progesterone can also be synthesized by yeast.^[99]

Approximately 25 mg of progesterone is secreted from the ovaries per day in women, while the adrenal glands produce about 2 mg of progesterone per day.^[100]

Production rates, secretion rates, clearance rates, and blood levels of major sex hormones

Sex	Sex hormone	Reproductive phase	Blood production rate	Gonadal secretion rate	Metabolic clearance rate	Reference range (serum levels)
SI units	Non-SI units
Men	Androstenedione	–	2.8 mg/day	1.6 mg/day	2200 L/day	2.8–7.3 nmol/L	80–210 ng/dL
Testosterone	–	6.5 mg/day	6.2 mg/day	950 L/day	6.9–34.7 nmol/L	200–1000 ng/dL
Estrone	–	150 μg/day	110 μg/day	2050 L/day	37–250 pmol/L	10–70 pg/mL
Estradiol	–	60 μg/day	50 μg/day	1600 L/day	<37–210 pmol/L	10–57 pg/mL
Estrone sulfate	–	80 μg/day	Insignificant	167 L/day	600–2500 pmol/L	200–900 pg/mL
Women	Androstenedione	–	3.2 mg/day	2.8 mg/day	2000 L/day	3.1–12.2 nmol/L	89–350 ng/dL
Testosterone	–	190 μg/day	60 μg/day	500 L/day	0.7–2.8 nmol/L	20–81 ng/dL
Estrone	Follicular phase	110 μg/day	80 μg/day	2200 L/day	110–400 pmol/L	30–110 pg/mL
Luteal phase	260 μg/day	150 μg/day	2200 L/day	310–660 pmol/L	80–180 pg/mL
Postmenopause	40 μg/day	Insignificant	1610 L/day	22–230 pmol/L	6–60 pg/mL
Estradiol	Follicular phase	90 μg/day	80 μg/day	1200 L/day	<37–360 pmol/L	10–98 pg/mL
Luteal phase	250 μg/day	240 μg/day	1200 L/day	699–1250 pmol/L	190–341 pg/mL
Postmenopause	6 μg/day	Insignificant	910 L/day	<37–140 pmol/L	10–38 pg/mL
Estrone sulfate	Follicular phase	100 μg/day	Insignificant	146 L/day	700–3600 pmol/L	250–1300 pg/mL
Luteal phase	180 μg/day	Insignificant	146 L/day	1100–7300 pmol/L	400–2600 pg/mL
Progesterone	Follicular phase	2 mg/day	1.7 mg/day	2100 L/day	0.3–3 nmol/L	0.1–0.9 ng/mL
Luteal phase	25 mg/day	24 mg/day	2100 L/day	19–45 nmol/L	6–14 ng/mL
Notes and sources Notes: «The concentration of a steroid in the circulation is determined by the rate at which it is secreted from glands, the rate of metabolism of precursor or prehormones into the steroid, and the rate at which it is extracted by tissues and metabolized. The secretion rate of a steroid refers to the total secretion of the compound from a gland per unit time. Secretion rates have been assessed by sampling the venous effluent from a gland over time and subtracting out the arterial and peripheral venous hormone concentration. The metabolic clearance rate of a steroid is defined as the volume of blood that has been completely cleared of the hormone per unit time. The production rate of a steroid hormone refers to entry into the blood of the compound from all possible sources, including secretion from glands and conversion of prohormones into the steroid of interest. At steady state, the amount of hormone entering the blood from all sources will be equal to the rate at which it is being cleared (metabolic clearance rate) multiplied by blood concentration (production rate = metabolic clearance rate × concentration). If there is little contribution of prohormone metabolism to the circulating pool of steroid, then the production rate will approximate the secretion rate.» Sources: See template.

Distribution[edit]

Progesterone binds extensively to plasma proteins, including albumin (50–54%) and transcortin (43–48%).^[101] It has similar affinity for albumin relative to the PR.^[17]

Metabolism[edit]

The metabolism of progesterone is rapid and extensive and occurs mainly in the liver,^{[102][103][104]} though enzymes that metabolize progesterone are also expressed widely in the brain, skin, and various other extrahepatic tissues.^[73][105] Progesterone has an elimination half-life of only approximately 5 minutes in circulation.^[102] The metabolism of progesterone is complex, and it may form as many as 35 different unconjugated metabolites when it is ingested orally.^[104][106] Progesterone is highly susceptible to enzymatic reduction via reductases and hydroxysteroid dehydrogenases due to its double bond (between the C4 and C5 positions) and its two ketones (at the C3 and C20 positions).^[104]

The major metabolic pathway of progesterone is reduction by 5α-reductase^[73] and 5β-reductase into the dihydrogenated 5α-dihydroprogesterone and 5β-dihydroprogesterone, respectively.^{[103][104][107][108]} This is followed by the further reduction of these metabolites via 3α-hydroxysteroid dehydrogenase and 3β-hydroxysteroid dehydrogenase into the tetrahydrogenated allopregnanolone, pregnanolone, isopregnanolone, and epipregnanolone.^{[109][103][104][107]} Subsequently, 20α-hydroxysteroid dehydrogenase and 20β-hydroxysteroid dehydrogenase reduce these metabolites to form the corresponding hexahydrogenated pregnanediols (eight different isomers in total),^[103][108] which are then conjugated via glucuronidation and/or sulfation, released from the liver into circulation, and excreted by the kidneys into the urine.^[102][104] The major metabolite of progesterone in the urine is the 3α,5β,20α isomer of pregnanediol glucuronide, which has been found to constitute 15 to 30% of an injection of progesterone.^[17][110] Other metabolites of progesterone formed by the enzymes in this pathway include 3α-dihydroprogesterone, 3β-dihydroprogesterone, 20α-dihydroprogesterone, and 20β-dihydroprogesterone, as well as various combination products of the enzymes aside from those already mentioned.^{[17][104][110][111]} Progesterone can also first be hydroxylated (see below) and then reduced.^[104] Endogenous progesterone is metabolized approximately 50% into 5α-dihydroprogesterone in the corpus luteum, 35% into 3β-dihydroprogesterone in the liver, and 10% into 20α-dihydroprogesterone.^[112]

Relatively small portions of progesterone are hydroxylated via 17α-hydroxylase (CYP17A1) and 21-hydroxylase (CYP21A2) into 17α-hydroxyprogesterone and 11-deoxycorticosterone (21-hydroxyprogesterone), respectively,^[106] and pregnanetriols are formed secondarily to 17α-hydroxylation.^[113][114] Even smaller amounts of progesterone may be also hydroxylated via 11β-hydroxylase (CYP11B1) and to a lesser extent via aldosterone synthase (CYP11B2) into 11β-hydroxyprogesterone.^[115][116] In addition, progesterone can be hydroxylated in the liver by other cytochrome P450 enzymes which are not steroid-specific.^[117] 6β-Hydroxylation, which is catalyzed mainly by CYP3A4, is the major transformation, and is responsible for approximately 70% of cytochrome P450-mediated progesterone metabolism.^[117] Other routes include 6α-, 16α-, and 16β-hydroxylation.^[104] However, treatment of women with ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, had minimal effects on progesterone levels, producing only a slight and non-significant increase, and this suggests that cytochrome P450 enzymes play only a small role in progesterone metabolism.^[118]

Levels[edit]

In women, progesterone levels are relatively low during the preovulatory phase of the menstrual cycle, rise after ovulation, and are elevated during the luteal phase, as shown in the diagram above. Progesterone levels tend to be less than 2 ng/mL prior to ovulation and greater than 5 ng/mL after ovulation. If pregnancy occurs, human chorionic gonadotropin is released, maintaining the corpus luteum and allowing it to maintain levels of progesterone. Between 7 and 9 weeks, the placenta begins to produce progesterone in place of the corpus luteum in a process called the luteal-placental shift.^[121]

After the luteal-placental shift, progesterone levels start to rise further and may reach 100 to 200 ng/mL at term. Whether a decrease in progesterone levels is critical for the initiation of labor has been argued and may be species-specific. After delivery of the placenta and during lactation, progesterone levels are very low.

Progesterone levels are low in children and postmenopausal women.^[122] Adult males have levels similar to those in women during the follicular phase of the menstrual cycle.

Endogenous progesterone production rates and plasma progesterone levels

Group	P4 production	P4 levels
Prepubertal children	ND	0.06–0.5 ng/mL
Pubertal girls   Tanner stage I (childhood)   Tanner stage II (ages 8–12)   Tanner stage III (ages 10–13)   Tanner stage IV (ages 11–14)   Tanner stage V (ages 12–15)     Follicular phase (days 1–14)     Luteal phase (days 15–28)	ND ND ND ND  ND ND	0.22 (<0.10–0.32) ng/mL 0.30 (0.10–0.51) ng/mL 0.36 (0.10–0.75) ng/mL 1.75 (<0.10–25.0) ng/mL  0.35 (0.13–0.75) ng/mL 2.0–25.0 ng/mL
Premenopausal women   Follicular phase (days 1–14)   Luteal phase (days 15–28)   Oral contraceptive (anovulatory)	0.75–5.4 mg/day 15–50 mg/day ND	0.02–1.2 ng/mL 4–30 ng/mL 0.1–0.3 ng/mL
Postmenopausal women Oophorectomized women Oophorectomized and adrenalectomized women	ND 1.2 mg/day <0.3 mg/day	0.03–0.3 ng/mL 0.39 ng/mL ND
Pregnant women   First trimester (weeks 1–12)   Second trimester (weeks 13–26)   Third trimester (weeks 27–40)   Postpartum (at 24 hours)	55 mg/day 92–100 mg/day 190–563 mg/day ND	9–75 ng/mL 17–146 ng/mL 55–255 ng/mL 19 ng/mL
Men	0.75–3 mg/day	0.1–0.3 ng/mL
Notes: Mean levels are given as a single value and ranges are given after in parentheses. Sources: See template.

Ranges[edit]

Blood test results should always be interpreted using the reference ranges provided by the laboratory that performed the results. Example reference ranges are listed below.

Person type	Reference range for blood test
Lower limit	Upper limit	Unit
Female — menstrual cycle	(see diagram below)
Female — postmenopausal	<0.2[123]	1[123]	ng/mL
<0.6[124]	3[124]	nmol/L
Female on oral contraceptives	0.34[123]	0.92[123]	ng/mL
1.1[124]	2.9[124]	nmol/L
Males ≥16 years	0.27[123]	0.9[123]	ng/mL
0.86[124]	2.9[124]	nmol/L
Female or male 1–9 years	0.1[123]	4.1[123] or 4.5[123]	ng/mL
0.3[124]	13[124]	nmol/L

Sources[edit]

Animal[edit]

Progesterone is produced in high amounts in the ovaries (by the corpus luteum) from the onset of puberty to menopause, and is also produced in smaller amounts by the adrenal glands after the onset of adrenarche in both males and females. To a lesser extent, progesterone is produced in nervous tissue, especially in the brain, and in adipose (fat) tissue, as well.

During human pregnancy, progesterone is produced in increasingly high amounts by the ovaries and placenta. At first, the source is the corpus luteum that has been «rescued» by the presence of human chorionic gonadotropin (hCG) from the conceptus. However, after the 8th week, production of progesterone shifts to the placenta. The placenta utilizes maternal cholesterol as the initial substrate, and most of the produced progesterone enters the maternal circulation, but some is picked up by the fetal circulation and used as substrate for fetal corticosteroids. At term the placenta produces about 250 mg progesterone per day.

An additional animal source of progesterone is milk products. After consumption of milk products the level of bioavailable progesterone goes up.^[126]

Plants[edit]

In at least one plant, Juglans regia, progesterone has been detected.^[127] In addition, progesterone-like steroids are found in Dioscorea mexicana. Dioscorea mexicana is a plant that is part of the yam family native to Mexico.^[128] It contains a steroid called diosgenin that is taken from the plant and is converted into progesterone.^[129] Diosgenin and progesterone are also found in other Dioscorea species, as well as in other plants that are not closely related, such as fenugreek.

Another plant that contains substances readily convertible to progesterone is Dioscorea pseudojaponica native to Taiwan. Research has shown that the Taiwanese yam contains saponins — steroids that can be converted to diosgenin and thence to progesterone.^[130]

Many other Dioscorea species of the yam family contain steroidal substances from which progesterone can be produced. Among the more notable of these are Dioscorea villosa and Dioscorea polygonoides. One study showed that the Dioscorea villosa contains 3.5% diosgenin.^[131] Dioscorea polygonoides has been found to contain 2.64% diosgenin as shown by gas chromatography-mass spectrometry.^[132] Many of the Dioscorea species that originate from the yam family grow in countries that have tropical and subtropical climates.^[133]

Medical use[edit]

Progesterone is used as a medication. It is used in combination with estrogens mainly in hormone therapy for menopausal symptoms and low sex hormone levels in women.^[106][134] It is also used in women to support pregnancy and fertility and to treat gynecological disorders.^{[135][136][137][138]} Progesterone has been shown to prevent miscarriage in women with 1) vaginal bleeding early in their current pregnancy and 2) a previous history of miscarriage.^[139] Progesterone can be taken by mouth, through the vagina, and by injection into muscle or fat, among other routes.^[106]

Chemistry[edit]

Progesterone is a naturally occurring pregnane steroid and is also known as pregn-4-ene-3,20-dione.^[140][141] It has a double bond (4-ene) between the C4 and C5 positions and two ketone groups (3,20-dione), one at the C3 position and the other at the C20 position.^[140][141]

Synthesis[edit]

Progesterone is commercially produced by semisynthesis. Two main routes are used: one from yam diosgenin first pioneered by Marker in 1940, and one based on soy phytosterols scaled up in the 1970s. Additional (not necessarily economical) semisyntheses of progesterone have also been reported starting from a variety of steroids. For the example, cortisone can be simultaneously deoxygenated at the C-17 and C-21 position by treatment with iodotrimethylsilane in chloroform to produce 11-keto-progesterone (ketogestin), which in turn can be reduced at position-11 to yield progesterone.^[142]

Marker semisynthesis[edit]

An economical semisynthesis of progesterone from the plant steroid diosgenin isolated from yams was developed by Russell Marker in 1940 for the Parke-Davis pharmaceutical company.^[143] This synthesis is known as the Marker degradation.

The 16-DPA intermediate is important to the synthesis of many other medically important steroids. A very similar approach can produce 16-DPA from solanine.^[144]

Soy semisynthesis[edit]

Progesterone can also be made from the stigmasterol found in soybean oil also. c.f. Percy Julian.

Total synthesis[edit]

A total synthesis of progesterone was reported in 1971 by W.S. Johnson.^[150] The synthesis begins with reacting the phosphonium salt 7 with phenyl lithium to produce the phosphonium ylide 8. The ylide 8 is reacted with an aldehyde to produce the alkene 9. The ketal protecting groups of 9 are hydrolyzed to produce the diketone 10, which in turn is cyclized to form the cyclopentenone 11. The ketone of 11 is reacted with methyl lithium to yield the tertiary alcohol 12, which in turn is treated with acid to produce the tertiary cation 13. The key step of the synthesis is the π-cation cyclization of 13 in which the B-, C-, and D-rings of the steroid are simultaneously formed to produce 14. This step resembles the cationic cyclization reaction used in the biosynthesis of steroids and hence is referred to as biomimetic. In the next step the enol orthoester is hydrolyzed to produce the ketone 15. The cyclopentene A-ring is then opened by oxidizing with ozone to produce 16. Finally, the diketone 17 undergoes an intramolecular aldol condensation by treating with aqueous potassium hydroxide to produce progesterone.^[150]

History[edit]

George W. Corner and Willard M. Allen discovered the hormonal action of progesterone in 1929.^{[17][151][152][153]} By 1931–1932, nearly pure crystalline material of high progestational activity had been isolated from the corpus luteum of animals, and by 1934, pure crystalline progesterone had been refined and obtained and the chemical structure of progesterone was determined.^[17][152] This was achieved by Adolf Butenandt at the Chemisches Institut of Technical University in Danzig, who extracted this new compound from several thousand liters of urine.^[154]

Chemical synthesis of progesterone from stigmasterol and pregnanediol was accomplished later that year.^[152][155] Up to this point, progesterone, known generically as corpus luteum hormone, had been being referred to by several groups by different names, including corporin, lutein, luteosterone, and progestin.^[17][156] In 1935, at the time of the Second International Conference on the Standardization of Sex Hormones in London, England, a compromise was made between the groups and the name progesterone (progestational steroidal ketone) was created.^[17][157]

Veterinary use[edit]

The use of progesterone tests in dog breeding to pinpoint ovulation is becoming more widely used. There are several tests available but the most reliable test is a blood test with blood drawn by a veterinarian and sent to a lab for processing. Results can usually be obtained with 24 to 72 hours. The rationale for using progesterone tests is that increased numbers begin in close proximity to preovulatory surge in gonadotrophins and continue through ovulation and estrus. When progesterone levels reach certain levels they can signal the stage of estrus the female is. Prediction of birth date of the pending litter can be very accurate if ovulation date is known. Puppies deliver with a day or two of 9 weeks gestation in most cases. It is not possible to determine pregnancy using progesterone tests once a breeding has taken place, however. This is due to the fact that, in dogs, progesterone levels remain elevated throughout the estrus period.^[158]

References[edit]

External links[edit]

• Progesterone MS Spectrum
• Progesterone at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Kimball JW (2007-05-27). «Progesterone». Kimball’s Biology Pages. Archived from the original on 2008-06-18. Retrieved 2008-06-18.

This article is about progesterone as a hormone. For its use as a medication, see progesterone (medication).

Progesterone

Names
Preferred IUPAC name (1S,3aS,3bS,9aR,9bS,11aS)-1-Acetyl-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahydro-7H-cyclopenta[a]phenanthren-7-one
Other names P4;[1] Pregnenedione; Pregn-4-ene-3,20-dione[2][3]
Identifiers
CAS Number	57-83-0
3D model (JSmol)	Interactive image
ChEBI	CHEBI:17026
ChEMBL	ChEMBL103
ChemSpider	5773
DrugBank	DB00396
ECHA InfoCard	100.000.318
KEGG	C00410
PubChem CID	5994
UNII	4G7DS2Q64Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3022370
InChI InChI=1S/C21H30O2/c1-13(22)17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23)8-10-20(14,2)19(16)9-11-21(17,18)3/h12,16-19H,4-11H2,1-3H3/t16-,17+,18-,19-,20-,21+/m0/s1  Key: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N
SMILES CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CCC4=CC(=O)CC[C@]34C)C
Properties
Chemical formula	C21H30O2
Molar mass	314.469 g/mol
Melting point	126
log P	4.04[4]
Pharmacology
ATC code	G03DA04 (WHO)
Routes of administration	By mouth, topical/transdermal, vaginal, intramuscular injection, subcutaneous injection, subcutaneous implant
Pharmacokinetics:
Bioavailability	OMP: <10%[5][6]
Protein binding	• Albumin: 80% • CBG: 18% • SHBG: <1% • Free: 1–2%[7][8]
Metabolism	Hepatic (CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9, 5α-reductase, 3α-HSD, 17α-hydroxylase, 21-hydroxylase, 20α-HSD)[9][10]
Biological half-life	OMP: 16–18 hours[5][6][11] IM: 22–26 hours[6][12] SC: 13–18 hours[12]
Excretion	Renal
Except where otherwise noted, data are given for materials in their standard state (at 25 °C [77 °F], 100 kPa).  verify (what is  ?) Infobox references

Progesterone (P4) is an endogenous steroid and progestogen sex hormone involved in the menstrual cycle, pregnancy, and embryogenesis of humans and other species.^[1][13] It belongs to a group of steroid hormones called the progestogens^[13] and is the major progestogen in the body. Progesterone has a variety of important functions in the body. It is also a crucial metabolic intermediate in the production of other endogenous steroids, including the sex hormones and the corticosteroids, and plays an important role in brain function as a neurosteroid.^[14]

In addition to its role as a natural hormone, progesterone is also used as a medication, such as in combination with estrogen for contraception, to reduce the risk of uterine or cervical cancer, in hormone replacement therapy, and in feminizing hormone therapy.^[15] It was first prescribed in 1934.^[16]

Biological activity[edit]

Progesterone is the most important progestogen in the body. As a potent agonist of the nuclear progesterone receptor (nPR) (with an affinity of K_D = 1 nM) the resulting effects on ribosomal transcription plays a major role in regulation of female reproduction.^[13][17][18] In addition, progesterone is an agonist of the more recently discovered membrane progesterone receptors (mPRs),^[19] of which the expression has regulation effects in reproduction function (oocyte maturation, labor, and sperm motility) and cancer although additional research is required to further define the roles.^[20] It also functions as a ligand of the PGRMC1 (progesterone receptor membrane component 1) which impacts tumor progression, metabolic regulation, and viability control of nerve cells.^[21][22][23] Moreover, progesterone is also known to be an antagonist of the sigma σ₁ receptor,^[24][25] a negative allosteric modulator of nicotinic acetylcholine receptors,^[14] and a potent antagonist of the mineralocorticoid receptor (MR).^[26] Progesterone prevents MR activation by binding to this receptor with an affinity exceeding even those of aldosterone and glucocorticoids such as cortisol and corticosterone,^[26] and produces antimineralocorticoid effects, such as natriuresis, at physiological concentrations.^[27] In addition, progesterone binds to and behaves as a partial agonist of the glucocorticoid receptor (GR), albeit with very low potency (EC₅₀ >100-fold less relative to cortisol).^[28][29]

Progesterone, through its neurosteroid active metabolites such as 5α-dihydroprogesterone and allopregnanolone, acts indirectly as a positive allosteric modulator of the GABA_A receptor.^[30]

Progesterone and some of its metabolites, such as 5β-dihydroprogesterone, are agonists of the pregnane X receptor (PXR),^[31] albeit weakly so (EC₅₀ >10 μM).^[32] In accordance, progesterone induces several hepatic cytochrome P450 enzymes,^[33] such as CYP3A4,^[34][35] especially during pregnancy when concentrations are much higher than usual.^[36] Perimenopausal women have been found to have greater CYP3A4 activity relative to men and postmenopausal women, and it has been inferred that this may be due to the higher progesterone levels present in perimenopausal women.^[34]

Progesterone modulates the activity of CatSper (cation channels of sperm) voltage-gated Ca²⁺ channels. Since eggs release progesterone, sperm may use progesterone as a homing signal to swim toward eggs (chemotaxis). As a result, it has been suggested that substances that block the progesterone binding site on CatSper channels could potentially be used in male contraception.^[37][38]

Biological function[edit]

Hormonal interactions[edit]

Progesterone has a number of physiological effects that are amplified in the presence of estrogens. Estrogens through estrogen receptors (ERs) induce or upregulate the expression of the PR.^[40] One example of this is in breast tissue, where estrogens allow progesterone to mediate lobuloalveolar development.^[41][42][43]

Elevated levels of progesterone potently reduce the sodium-retaining activity of aldosterone, resulting in natriuresis and a reduction in extracellular fluid volume. Progesterone withdrawal, on the other hand, is associated with a temporary increase in sodium retention (reduced natriuresis, with an increase in extracellular fluid volume) due to the compensatory increase in aldosterone production, which combats the blockade of the mineralocorticoid receptor by the previously elevated level of progesterone.^[44]

Reproductive system[edit]

Progesterone has key effects via non-genomic signalling on human sperm as they migrate through the female tract before fertilization occurs, though the receptor(s) as yet remain unidentified.^[45] Detailed characterisation of the events occurring in sperm in response to progesterone has elucidated certain events including intracellular calcium transients and maintained changes,^[46] slow calcium oscillations,^[47] now thought to possibly regulate motility.^[48] It is produced by the ovaries.^[49] Progesterone has also been shown to demonstrate effects on octopus spermatozoa.^[50]

Progesterone is sometimes called the «hormone of pregnancy»,^[51] and it has many roles relating to the development of the fetus:

• Progesterone converts the endometrium to its secretory stage to prepare the uterus for implantation. At the same time progesterone affects the vaginal epithelium and cervical mucus, making it thick and impenetrable to sperm. Progesterone is anti-mitogenic in endometrial epithelial cells, and as such, mitigates the tropic effects of estrogen.^[52] If pregnancy does not occur, progesterone levels will decrease, leading to menstruation. Normal menstrual bleeding is progesterone-withdrawal bleeding. If ovulation does not occur and the corpus luteum does not develop, levels of progesterone may be low, leading to anovulatory dysfunctional uterine bleeding.
• During implantation and gestation, progesterone appears to decrease the maternal immune response to allow for the acceptance of the pregnancy.^[53]
• Progesterone decreases contractility of the uterine smooth muscle.^[51] This effect contributes to prevention of preterm labor.^[53]
• A drop in progesterone levels is possibly one step that facilitates the onset of labor.
• In addition, progesterone inhibits lactation during pregnancy. The fall in progesterone levels following delivery is one of the triggers for milk production.

The fetus metabolizes placental progesterone in the production of adrenal steroids.

Breasts[edit]

Lobuloalveolar development[edit]

Progesterone plays an important role in breast development in women. In conjunction with prolactin, it mediates lobuloalveolar maturation of the mammary glands during pregnancy to allow for milk production and thus lactation and breastfeeding of offspring following parturition (childbirth).^[54] Estrogen induces expression of the PR in breast tissue and hence progesterone is dependent on estrogen to mediate lobuloalveolar development.^[41][42][43] It has been found that RANKL is a critical downstream mediator of progesterone-induced lobuloalveolar maturation.^[55] RANKL knockout mice show an almost identical mammary phenotype to PR knockout mice, including normal mammary ductal development but complete failure of the development of lobuloalveolar structures.^[55]

Ductal development[edit]

Though to a far lesser extent than estrogen, which is the major mediator of mammary ductal development (via the ERα),^[56][57] progesterone may be involved in ductal development of the mammary glands to some extent as well.^[58] PR knockout mice or mice treated with the PR antagonist mifepristone show delayed although otherwise normal mammary ductal development at puberty.^[58] In addition, mice modified to have overexpression of PRA display ductal hyperplasia,^[55] and progesterone induces ductal growth in the mouse mammary gland.^[58] Progesterone mediates ductal development mainly via induction of the expression of amphiregulin, the same growth factor that estrogen primarily induces the expression of to mediate ductal development.^[58] These animal findings suggest that, while not essential for full mammary ductal development, progesterone seems to play a potentiating or accelerating role in estrogen-mediated mammary ductal development.^[58]

Breast cancer risk[edit]

Progesterone also appears to be involved in the pathophysiology of breast cancer, though its role, and whether it is a promoter or inhibitor of breast cancer risk, has not been fully elucidated.^[59][60] Most progestins, or synthetic progestogens, like medroxyprogesterone acetate, have been found to increase the risk of breast cancer in postmenopausal women in combination with estrogen as a component of menopausal hormone therapy.^[61][60] The combination of natural oral progesterone or the atypical progestin dydrogesterone with estrogen has been associated with less risk of breast cancer than progestins plus estrogen.^[62][63][64] However, this may simply be an artifact of the low progesterone levels produced with oral progesterone.^[59][65] More research is needed on the role of progesterone in breast cancer.^[60]

Skin health[edit]

The estrogen receptor, as well as the progesterone receptor, have been detected in the skin, including in keratinocytes and fibroblasts.^[66][67] At menopause and thereafter, decreased levels of female sex hormones result in atrophy, thinning, and increased wrinkling of the skin and a reduction in skin elasticity, firmness, and strength.^[66][67] These skin changes constitute an acceleration in skin aging and are the result of decreased collagen content, irregularities in the morphology of epidermal skin cells, decreased ground substance between skin fibers, and reduced capillaries and blood flow.^[66][67] The skin also becomes more dry during menopause, which is due to reduced skin hydration and surface lipids (sebum production).^[66] Along with chronological aging and photoaging, estrogen deficiency in menopause is one of the three main factors that predominantly influences skin aging.^[66]

Hormone replacement therapy, consisting of systemic treatment with estrogen alone or in combination with a progestogen, has well-documented and considerable beneficial effects on the skin of postmenopausal women.^[66][67] These benefits include increased skin collagen content, skin thickness and elasticity, and skin hydration and surface lipids.^[66][67] Topical estrogen has been found to have similar beneficial effects on the skin.^[66] In addition, a study has found that topical 2% progesterone cream significantly increases skin elasticity and firmness and observably decreases wrinkles in peri- and postmenopausal women.^[67] Skin hydration and surface lipids, on the other hand, did not significantly change with topical progesterone.^[67] These findings suggest that progesterone, like estrogen, also has beneficial effects on the skin, and may be independently protective against skin aging.^[67]

Sexuality[edit]

Libido[edit]

Progesterone and its neurosteroid active metabolite allopregnanolone appear to be importantly involved in libido in females.^[68]

Homosexuality[edit]

Dr. Diana Fleischman, of the University of Portsmouth, and colleagues looked for a relationship between progesterone and sexual attitudes in 92 women. Their research, published in the Archives of Sexual Behavior found that women who had higher levels of progesterone scored higher on a questionnaire measuring homoerotic motivation. They also found that men who had high levels of progesterone were more likely to have higher homoerotic motivation scores after affiliative priming compared to men with low levels of progesterone.^{[69][70][71][72]}

Nervous system[edit]

Progesterone, like pregnenolone and dehydroepiandrosterone (DHEA), belongs to an important group of endogenous steroids called neurosteroids. It can be metabolized within all parts of the central nervous system.^[73]

Neurosteroids are neuromodulators, and are neuroprotective, neurogenic, and regulate neurotransmission and myelination.^[74] The effects of progesterone as a neurosteroid are mediated predominantly through its interactions with non-nuclear PRs, namely the mPRs and PGRMC1, as well as certain other receptors, such as the σ₁ and nACh receptors.^{[medical citation needed]}

Brain damage[edit]

Previous studies have shown that progesterone supports the normal development of neurons in the brain, and that the hormone has a protective effect on damaged brain tissue. It has been observed in animal models that females have reduced susceptibility to traumatic brain injury and this protective effect has been hypothesized to be caused by increased circulating levels of estrogen and progesterone in females.^[75]

Proposed mechanism[edit]

The mechanism of progesterone protective effects may be the reduction of inflammation that follows brain trauma and hemorrhage.^[76][77]

Damage incurred by traumatic brain injury is believed to be caused in part by mass depolarization leading to excitotoxicity. One way in which progesterone helps to alleviate some of this excitotoxicity is by blocking the voltage-dependent calcium channels that trigger neurotransmitter release.^[78] It does so by manipulating the signaling pathways of transcription factors involved in this release. Another method for reducing the excitotoxicity is by up-regulating the GABA_A, a widespread inhibitory neurotransmitter receptor.^[79]

Progesterone has also been shown to prevent apoptosis in neurons, a common consequence of brain injury.^[80] It does so by inhibiting enzymes involved in the apoptosis pathway specifically concerning the mitochondria, such as activated caspase 3 and cytochrome c.

Not only does progesterone help prevent further damage, it has also been shown to aid in neuroregeneration.^[81] One of the serious effects of traumatic brain injury includes edema. Animal studies show that progesterone treatment leads to a decrease in edema levels by increasing the concentration of macrophages and microglia sent to the injured tissue.^[78][82] This was observed in the form of reduced leakage from the blood brain barrier in secondary recovery in progesterone treated rats. In addition, progesterone was observed to have antioxidant properties, reducing the concentration of oxygen free radicals faster than without.^[79] There is also evidence that the addition of progesterone can also help remyelinate damaged axons due to trauma, restoring some lost neural signal conduction.^[79] Another way progesterone aids in regeneration includes increasing the circulation of endothelial progenitor cells in the brain.^[83] This helps new vasculature to grow around scar tissue which helps repair the area of insult.

Addiction[edit]

Progesterone enhances the function of serotonin receptors in the brain, so an excess or deficit of progesterone has the potential to result in significant neurochemical issues. This provides an explanation for why some people resort to substances that enhance serotonin activity such as nicotine, alcohol, and cannabis when their progesterone levels fall below optimal levels.^[84]

• Sex differences in hormone levels may induce women to respond differently than men to nicotine. When women undergo cyclic changes or different hormonal transition phases (menopause, pregnancy, adolescence), there are changes in their progesterone levels.^[85] Therefore, females have an increased biological vulnerability to nicotine’s reinforcing effects compared to males and progesterone may be used to counter this enhanced vulnerability. This information supports the idea that progesterone can affect behavior.^[84]
• Similar to nicotine, cocaine also increases the release of dopamine in the brain. The neurotransmitter is involved in the reward center and is one of the main neurotransmitters involved with substance abuse and reliance. In a study of cocaine users, it was reported that progesterone reduced craving and the feeling of being stimulated by cocaine. Thus, progesterone was suggested as an agent that decreases cocaine craving by reducing the dopaminergic properties of the drug.^[86]

Societal[edit]

In a 2012 University of Amsterdam study of 120 women, women’s luteal phase (higher levels of progesterone, and increasing levels of estrogen) was correlated with lower level of competitive behavior in gambling and math contest scenarios, while their premenstrual phase (sharply-decreasing levels of progesterone, and decreasing levels of estrogen) was correlated with a higher level of competitive behavior.^[87]

Other effects[edit]

• Progesterone also has a role in skin elasticity and bone strength, in respiration, in nerve tissue and in female sexuality, and the presence of progesterone receptors in certain muscle and fat tissue may hint at a role in sexually dimorphic proportions of those.^{[88][infringing link?]}
• During pregnancy, progesterone is said to decrease uterine irritability.^[89]
• During pregnancy, progesterone helps to suppress immune responses of the mother to fetal antigens, which prevents rejection of the fetus.^[89]
• Progesterone raises epidermal growth factor-1 (EGF-1) levels, a factor often used to induce proliferation, and used to sustain cultures, of stem cells.^[90]
• Progesterone increases core temperature (thermogenic function) during ovulation.^[91][92]
• Progesterone reduces spasm and relaxes smooth muscle. Bronchi are widened and mucus regulated. (PRs are widely present in submucosal tissue.)
• Progesterone acts as an antiinflammatory agent and regulates the immune response.
• Progesterone reduces gall-bladder activity.^[93]
• Progesterone normalizes blood clotting and vascular tone, zinc and copper levels, cell oxygen levels, and use of fat stores for energy.
• Progesterone may affect gum health, increasing risk of gingivitis (gum inflammation).^[94]
• Progesterone appears to prevent endometrial cancer (involving the uterine lining) by regulating the effects of estrogen.
• Progesterone plays an important role in the signaling of insulin release and pancreatic function, and may affect the susceptibility to diabetes or gestational diabetes.^[95][96]

Biochemistry[edit]

Biosynthesis[edit]

In mammals, progesterone, like all other steroid hormones, is synthesized from pregnenolone, which itself is derived from cholesterol.

Cholesterol undergoes double oxidation to produce 22R-hydroxycholesterol and then 20α,22R-dihydroxycholesterol. This vicinal diol is then further oxidized with loss of the side chain starting at position C22 to produce pregnenolone. This reaction is catalyzed by cytochrome P450scc.

The conversion of pregnenolone to progesterone takes place in two steps. First, the 3β-hydroxyl group is oxidized to a keto group and second, the double bond is moved to C4, from C5 through a keto/enol tautomerization reaction.^[98] This reaction is catalyzed by 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/δ^5-4-isomerase.

Progesterone in turn is the precursor of the mineralocorticoid aldosterone, and after conversion to 17α-hydroxyprogesterone, of cortisol and androstenedione. Androstenedione can be converted to testosterone, estrone, and estradiol, highlighting the critical role of progesterone in testosterone synthesis.

Pregnenolone and progesterone can also be synthesized by yeast.^[99]

Approximately 25 mg of progesterone is secreted from the ovaries per day in women, while the adrenal glands produce about 2 mg of progesterone per day.^[100]

Production rates, secretion rates, clearance rates, and blood levels of major sex hormones

Sex	Sex hormone	Reproductive phase	Blood production rate	Gonadal secretion rate	Metabolic clearance rate	Reference range (serum levels)
SI units	Non-SI units
Men	Androstenedione	–	2.8 mg/day	1.6 mg/day	2200 L/day	2.8–7.3 nmol/L	80–210 ng/dL
Testosterone	–	6.5 mg/day	6.2 mg/day	950 L/day	6.9–34.7 nmol/L	200–1000 ng/dL
Estrone	–	150 μg/day	110 μg/day	2050 L/day	37–250 pmol/L	10–70 pg/mL
Estradiol	–	60 μg/day	50 μg/day	1600 L/day	<37–210 pmol/L	10–57 pg/mL
Estrone sulfate	–	80 μg/day	Insignificant	167 L/day	600–2500 pmol/L	200–900 pg/mL
Women	Androstenedione	–	3.2 mg/day	2.8 mg/day	2000 L/day	3.1–12.2 nmol/L	89–350 ng/dL
Testosterone	–	190 μg/day	60 μg/day	500 L/day	0.7–2.8 nmol/L	20–81 ng/dL
Estrone	Follicular phase	110 μg/day	80 μg/day	2200 L/day	110–400 pmol/L	30–110 pg/mL
Luteal phase	260 μg/day	150 μg/day	2200 L/day	310–660 pmol/L	80–180 pg/mL
Postmenopause	40 μg/day	Insignificant	1610 L/day	22–230 pmol/L	6–60 pg/mL
Estradiol	Follicular phase	90 μg/day	80 μg/day	1200 L/day	<37–360 pmol/L	10–98 pg/mL
Luteal phase	250 μg/day	240 μg/day	1200 L/day	699–1250 pmol/L	190–341 pg/mL
Postmenopause	6 μg/day	Insignificant	910 L/day	<37–140 pmol/L	10–38 pg/mL
Estrone sulfate	Follicular phase	100 μg/day	Insignificant	146 L/day	700–3600 pmol/L	250–1300 pg/mL
Luteal phase	180 μg/day	Insignificant	146 L/day	1100–7300 pmol/L	400–2600 pg/mL
Progesterone	Follicular phase	2 mg/day	1.7 mg/day	2100 L/day	0.3–3 nmol/L	0.1–0.9 ng/mL
Luteal phase	25 mg/day	24 mg/day	2100 L/day	19–45 nmol/L	6–14 ng/mL
Notes and sources Notes: «The concentration of a steroid in the circulation is determined by the rate at which it is secreted from glands, the rate of metabolism of precursor or prehormones into the steroid, and the rate at which it is extracted by tissues and metabolized. The secretion rate of a steroid refers to the total secretion of the compound from a gland per unit time. Secretion rates have been assessed by sampling the venous effluent from a gland over time and subtracting out the arterial and peripheral venous hormone concentration. The metabolic clearance rate of a steroid is defined as the volume of blood that has been completely cleared of the hormone per unit time. The production rate of a steroid hormone refers to entry into the blood of the compound from all possible sources, including secretion from glands and conversion of prohormones into the steroid of interest. At steady state, the amount of hormone entering the blood from all sources will be equal to the rate at which it is being cleared (metabolic clearance rate) multiplied by blood concentration (production rate = metabolic clearance rate × concentration). If there is little contribution of prohormone metabolism to the circulating pool of steroid, then the production rate will approximate the secretion rate.» Sources: See template.

Distribution[edit]

Progesterone binds extensively to plasma proteins, including albumin (50–54%) and transcortin (43–48%).^[101] It has similar affinity for albumin relative to the PR.^[17]

Metabolism[edit]

The metabolism of progesterone is rapid and extensive and occurs mainly in the liver,^{[102][103][104]} though enzymes that metabolize progesterone are also expressed widely in the brain, skin, and various other extrahepatic tissues.^[73][105] Progesterone has an elimination half-life of only approximately 5 minutes in circulation.^[102] The metabolism of progesterone is complex, and it may form as many as 35 different unconjugated metabolites when it is ingested orally.^[104][106] Progesterone is highly susceptible to enzymatic reduction via reductases and hydroxysteroid dehydrogenases due to its double bond (between the C4 and C5 positions) and its two ketones (at the C3 and C20 positions).^[104]

The major metabolic pathway of progesterone is reduction by 5α-reductase^[73] and 5β-reductase into the dihydrogenated 5α-dihydroprogesterone and 5β-dihydroprogesterone, respectively.^{[103][104][107][108]} This is followed by the further reduction of these metabolites via 3α-hydroxysteroid dehydrogenase and 3β-hydroxysteroid dehydrogenase into the tetrahydrogenated allopregnanolone, pregnanolone, isopregnanolone, and epipregnanolone.^{[109][103][104][107]} Subsequently, 20α-hydroxysteroid dehydrogenase and 20β-hydroxysteroid dehydrogenase reduce these metabolites to form the corresponding hexahydrogenated pregnanediols (eight different isomers in total),^[103][108] which are then conjugated via glucuronidation and/or sulfation, released from the liver into circulation, and excreted by the kidneys into the urine.^[102][104] The major metabolite of progesterone in the urine is the 3α,5β,20α isomer of pregnanediol glucuronide, which has been found to constitute 15 to 30% of an injection of progesterone.^[17][110] Other metabolites of progesterone formed by the enzymes in this pathway include 3α-dihydroprogesterone, 3β-dihydroprogesterone, 20α-dihydroprogesterone, and 20β-dihydroprogesterone, as well as various combination products of the enzymes aside from those already mentioned.^{[17][104][110][111]} Progesterone can also first be hydroxylated (see below) and then reduced.^[104] Endogenous progesterone is metabolized approximately 50% into 5α-dihydroprogesterone in the corpus luteum, 35% into 3β-dihydroprogesterone in the liver, and 10% into 20α-dihydroprogesterone.^[112]

Relatively small portions of progesterone are hydroxylated via 17α-hydroxylase (CYP17A1) and 21-hydroxylase (CYP21A2) into 17α-hydroxyprogesterone and 11-deoxycorticosterone (21-hydroxyprogesterone), respectively,^[106] and pregnanetriols are formed secondarily to 17α-hydroxylation.^[113][114] Even smaller amounts of progesterone may be also hydroxylated via 11β-hydroxylase (CYP11B1) and to a lesser extent via aldosterone synthase (CYP11B2) into 11β-hydroxyprogesterone.^[115][116] In addition, progesterone can be hydroxylated in the liver by other cytochrome P450 enzymes which are not steroid-specific.^[117] 6β-Hydroxylation, which is catalyzed mainly by CYP3A4, is the major transformation, and is responsible for approximately 70% of cytochrome P450-mediated progesterone metabolism.^[117] Other routes include 6α-, 16α-, and 16β-hydroxylation.^[104] However, treatment of women with ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, had minimal effects on progesterone levels, producing only a slight and non-significant increase, and this suggests that cytochrome P450 enzymes play only a small role in progesterone metabolism.^[118]

Levels[edit]

In women, progesterone levels are relatively low during the preovulatory phase of the menstrual cycle, rise after ovulation, and are elevated during the luteal phase, as shown in the diagram above. Progesterone levels tend to be less than 2 ng/mL prior to ovulation and greater than 5 ng/mL after ovulation. If pregnancy occurs, human chorionic gonadotropin is released, maintaining the corpus luteum and allowing it to maintain levels of progesterone. Between 7 and 9 weeks, the placenta begins to produce progesterone in place of the corpus luteum in a process called the luteal-placental shift.^[121]

After the luteal-placental shift, progesterone levels start to rise further and may reach 100 to 200 ng/mL at term. Whether a decrease in progesterone levels is critical for the initiation of labor has been argued and may be species-specific. After delivery of the placenta and during lactation, progesterone levels are very low.

Progesterone levels are low in children and postmenopausal women.^[122] Adult males have levels similar to those in women during the follicular phase of the menstrual cycle.

Endogenous progesterone production rates and plasma progesterone levels

Group	P4 production	P4 levels
Prepubertal children	ND	0.06–0.5 ng/mL
Pubertal girls   Tanner stage I (childhood)   Tanner stage II (ages 8–12)   Tanner stage III (ages 10–13)   Tanner stage IV (ages 11–14)   Tanner stage V (ages 12–15)     Follicular phase (days 1–14)     Luteal phase (days 15–28)	ND ND ND ND  ND ND	0.22 (<0.10–0.32) ng/mL 0.30 (0.10–0.51) ng/mL 0.36 (0.10–0.75) ng/mL 1.75 (<0.10–25.0) ng/mL  0.35 (0.13–0.75) ng/mL 2.0–25.0 ng/mL
Premenopausal women   Follicular phase (days 1–14)   Luteal phase (days 15–28)   Oral contraceptive (anovulatory)	0.75–5.4 mg/day 15–50 mg/day ND	0.02–1.2 ng/mL 4–30 ng/mL 0.1–0.3 ng/mL
Postmenopausal women Oophorectomized women Oophorectomized and adrenalectomized women	ND 1.2 mg/day <0.3 mg/day	0.03–0.3 ng/mL 0.39 ng/mL ND
Pregnant women   First trimester (weeks 1–12)   Second trimester (weeks 13–26)   Third trimester (weeks 27–40)   Postpartum (at 24 hours)	55 mg/day 92–100 mg/day 190–563 mg/day ND	9–75 ng/mL 17–146 ng/mL 55–255 ng/mL 19 ng/mL
Men	0.75–3 mg/day	0.1–0.3 ng/mL
Notes: Mean levels are given as a single value and ranges are given after in parentheses. Sources: See template.

Ranges[edit]

Blood test results should always be interpreted using the reference ranges provided by the laboratory that performed the results. Example reference ranges are listed below.

Person type	Reference range for blood test
Lower limit	Upper limit	Unit
Female — menstrual cycle	(see diagram below)
Female — postmenopausal	<0.2[123]	1[123]	ng/mL
<0.6[124]	3[124]	nmol/L
Female on oral contraceptives	0.34[123]	0.92[123]	ng/mL
1.1[124]	2.9[124]	nmol/L
Males ≥16 years	0.27[123]	0.9[123]	ng/mL
0.86[124]	2.9[124]	nmol/L
Female or male 1–9 years	0.1[123]	4.1[123] or 4.5[123]	ng/mL
0.3[124]	13[124]	nmol/L

Sources[edit]

Animal[edit]

Progesterone is produced in high amounts in the ovaries (by the corpus luteum) from the onset of puberty to menopause, and is also produced in smaller amounts by the adrenal glands after the onset of adrenarche in both males and females. To a lesser extent, progesterone is produced in nervous tissue, especially in the brain, and in adipose (fat) tissue, as well.

During human pregnancy, progesterone is produced in increasingly high amounts by the ovaries and placenta. At first, the source is the corpus luteum that has been «rescued» by the presence of human chorionic gonadotropin (hCG) from the conceptus. However, after the 8th week, production of progesterone shifts to the placenta. The placenta utilizes maternal cholesterol as the initial substrate, and most of the produced progesterone enters the maternal circulation, but some is picked up by the fetal circulation and used as substrate for fetal corticosteroids. At term the placenta produces about 250 mg progesterone per day.

An additional animal source of progesterone is milk products. After consumption of milk products the level of bioavailable progesterone goes up.^[126]

Plants[edit]

In at least one plant, Juglans regia, progesterone has been detected.^[127] In addition, progesterone-like steroids are found in Dioscorea mexicana. Dioscorea mexicana is a plant that is part of the yam family native to Mexico.^[128] It contains a steroid called diosgenin that is taken from the plant and is converted into progesterone.^[129] Diosgenin and progesterone are also found in other Dioscorea species, as well as in other plants that are not closely related, such as fenugreek.

Another plant that contains substances readily convertible to progesterone is Dioscorea pseudojaponica native to Taiwan. Research has shown that the Taiwanese yam contains saponins — steroids that can be converted to diosgenin and thence to progesterone.^[130]

Many other Dioscorea species of the yam family contain steroidal substances from which progesterone can be produced. Among the more notable of these are Dioscorea villosa and Dioscorea polygonoides. One study showed that the Dioscorea villosa contains 3.5% diosgenin.^[131] Dioscorea polygonoides has been found to contain 2.64% diosgenin as shown by gas chromatography-mass spectrometry.^[132] Many of the Dioscorea species that originate from the yam family grow in countries that have tropical and subtropical climates.^[133]

Medical use[edit]

Progesterone is used as a medication. It is used in combination with estrogens mainly in hormone therapy for menopausal symptoms and low sex hormone levels in women.^[106][134] It is also used in women to support pregnancy and fertility and to treat gynecological disorders.^{[135][136][137][138]} Progesterone has been shown to prevent miscarriage in women with 1) vaginal bleeding early in their current pregnancy and 2) a previous history of miscarriage.^[139] Progesterone can be taken by mouth, through the vagina, and by injection into muscle or fat, among other routes.^[106]

Chemistry[edit]

Progesterone is a naturally occurring pregnane steroid and is also known as pregn-4-ene-3,20-dione.^[140][141] It has a double bond (4-ene) between the C4 and C5 positions and two ketone groups (3,20-dione), one at the C3 position and the other at the C20 position.^[140][141]

Synthesis[edit]

Progesterone is commercially produced by semisynthesis. Two main routes are used: one from yam diosgenin first pioneered by Marker in 1940, and one based on soy phytosterols scaled up in the 1970s. Additional (not necessarily economical) semisyntheses of progesterone have also been reported starting from a variety of steroids. For the example, cortisone can be simultaneously deoxygenated at the C-17 and C-21 position by treatment with iodotrimethylsilane in chloroform to produce 11-keto-progesterone (ketogestin), which in turn can be reduced at position-11 to yield progesterone.^[142]

Marker semisynthesis[edit]

An economical semisynthesis of progesterone from the plant steroid diosgenin isolated from yams was developed by Russell Marker in 1940 for the Parke-Davis pharmaceutical company.^[143] This synthesis is known as the Marker degradation.

The 16-DPA intermediate is important to the synthesis of many other medically important steroids. A very similar approach can produce 16-DPA from solanine.^[144]

Soy semisynthesis[edit]

Progesterone can also be made from the stigmasterol found in soybean oil also. c.f. Percy Julian.

Total synthesis[edit]

A total synthesis of progesterone was reported in 1971 by W.S. Johnson.^[150] The synthesis begins with reacting the phosphonium salt 7 with phenyl lithium to produce the phosphonium ylide 8. The ylide 8 is reacted with an aldehyde to produce the alkene 9. The ketal protecting groups of 9 are hydrolyzed to produce the diketone 10, which in turn is cyclized to form the cyclopentenone 11. The ketone of 11 is reacted with methyl lithium to yield the tertiary alcohol 12, which in turn is treated with acid to produce the tertiary cation 13. The key step of the synthesis is the π-cation cyclization of 13 in which the B-, C-, and D-rings of the steroid are simultaneously formed to produce 14. This step resembles the cationic cyclization reaction used in the biosynthesis of steroids and hence is referred to as biomimetic. In the next step the enol orthoester is hydrolyzed to produce the ketone 15. The cyclopentene A-ring is then opened by oxidizing with ozone to produce 16. Finally, the diketone 17 undergoes an intramolecular aldol condensation by treating with aqueous potassium hydroxide to produce progesterone.^[150]

History[edit]

George W. Corner and Willard M. Allen discovered the hormonal action of progesterone in 1929.^{[17][151][152][153]} By 1931–1932, nearly pure crystalline material of high progestational activity had been isolated from the corpus luteum of animals, and by 1934, pure crystalline progesterone had been refined and obtained and the chemical structure of progesterone was determined.^[17][152] This was achieved by Adolf Butenandt at the Chemisches Institut of Technical University in Danzig, who extracted this new compound from several thousand liters of urine.^[154]

Chemical synthesis of progesterone from stigmasterol and pregnanediol was accomplished later that year.^[152][155] Up to this point, progesterone, known generically as corpus luteum hormone, had been being referred to by several groups by different names, including corporin, lutein, luteosterone, and progestin.^[17][156] In 1935, at the time of the Second International Conference on the Standardization of Sex Hormones in London, England, a compromise was made between the groups and the name progesterone (progestational steroidal ketone) was created.^[17][157]

Veterinary use[edit]

The use of progesterone tests in dog breeding to pinpoint ovulation is becoming more widely used. There are several tests available but the most reliable test is a blood test with blood drawn by a veterinarian and sent to a lab for processing. Results can usually be obtained with 24 to 72 hours. The rationale for using progesterone tests is that increased numbers begin in close proximity to preovulatory surge in gonadotrophins and continue through ovulation and estrus. When progesterone levels reach certain levels they can signal the stage of estrus the female is. Prediction of birth date of the pending litter can be very accurate if ovulation date is known. Puppies deliver with a day or two of 9 weeks gestation in most cases. It is not possible to determine pregnancy using progesterone tests once a breeding has taken place, however. This is due to the fact that, in dogs, progesterone levels remain elevated throughout the estrus period.^[158]

References[edit]

External links[edit]

• Progesterone MS Spectrum
• Progesterone at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Kimball JW (2007-05-27). «Progesterone». Kimball’s Biology Pages. Archived from the original on 2008-06-18. Retrieved 2008-06-18.

Содержание

Химическое название

Прегн-4-ен-3,20-дион

Фармакологическая группа вещества Прогестерон

Фармакологическое действие

Характеристика

Белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха. Практически нерастворим в воде; растворим в спирте, ацетоне и диоксане; трудно растворим в растительных маслах и очень легко — в хлороформе. Стабилен на воздухе. Молекулярная масса 314,47.

Фармакология

Применение вещества Прогестерон

Противопоказания

Ограничения к применению

Побочные действия вещества Прогестерон

Взаимодействие

Уменьшает эффективность действия ЛС, стимулирующих гладкие мышцы матки, анаболических стероидов. При одновременном применении с барбитуратами снижается действие прогестерона.

Способ применения и дозы

Внутрь, интравагинально, в/м, местно. Режим дозирования и выбор лекарственной формы зависят от показаний. Продолжительность лечения определяется характером и особенностями заболевания.

Меры предосторожности

Во время лечения ослабляется концентрация внимания (необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций).

Торговые названия с действующим веществом Прогестерон

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
ДляЖенс® про	от 349.00 до 349.00
Ипрожин	от 287.00 до 364.00
Миражэль	1746.00
Праджисан®	от 211.00 до 2775.00
Прогестерон	от 353.00 до 933.00
Прожестожель	от 1010.00 до 1206.00
Утрожестан®	от 353.00 до 509.00

CharChem
^:

Система описания химических формул для WEB.

Прогестерон Поиск химических веществ по названиям или формулам. Справочник содержит названия веществ и описания химических формул (в т.ч. структурные формулы и скелетные формулы). Введите часть названия или формулу для поиска: Прогестерон Брутто-формула: C21H30O2 CAS# 57-83-0 Названия Русский: English: (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-3-on (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one(IUPAC) (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3(2H)-one 4-Pregnen-3,20-dione D4-Pregnene-3,20-dione EINECS:200-350-6 Gestiron Lugesteron Luteum PREGN-4-EN-3,20-DIONE Pregn-4-ene-3,20-dione(IUPAC)(CAS) Progesterone [Wiki] Варианты формулы: `//«/O/`|/|/`|`<|dH><`/`|w>`|/|<`/`|wH><|dH>_q_q_q<_q`|w>_(a54,w+)<_qq6O>_p6 `//«/O/`|/|/`|`<|dH><`/`|w>`|/|<`/`|wH><|dH>_q_q_q<_q`|w></dH>`|/O`/`

Прогестерон

Клинические данные
Торговые наименования	Прометриум, Утрогестан, Эндометрин, Кринон и другие
Другие названия	P4; Прегненедион; Берег-4-ен-3,20-дион
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a604017
Беременность. категория	B ( США)
Пути введения.	• Внутрь (капсула ). • Сублингвально (таблетка ). • Местное (крем, гель ). • вагинальный (капсула, таблетка, гель, суппозиторий, кольцо ). • Ректальный (суппозиторий). • IMинъекция ( масляный раствор ). • SCинъекция (водный раствор ). • Внутриматочная (ВМС )
Класс препарата	Прогестаген ; Антиминералокортикоид ; Нейростероид
Код УВД	G03DA04 (ВОЗ )
Правовой статус
Правовой статус	AU:S4 (только по рецепту) В целом: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Перорально: <2.4%. Вагинально: 4–8%
Связывание с белками	98–99%:. • Альбумин : 80%. • КБГ : 18%. • ГСПГ : <1%. • Свободно: 1-2%
Метаболизм	В основном печень :. • 5α- и 5β-редуктаза. • 3α- и 3β-HSD. • 20α- и 20β-HSD. • Конъюгация. • 17α-гидроксилаза. • 21- гидроксилаза. • CYPs (например, CYP3A4 )
Метаболиты	• дигидропрогестероны. • прегнанолоны. • прегнандиолы. • 20α-гидроксипрогестерон. • 17α-гидроксипрогестерон. • прегнантриолы. • 11-дезоксикортикостерон. глюк (и	/ сульфатные конъюгаты )
Период полувыведения	• Перорально: 5 часов (с едой). * Сублингвально: 6–7 часов. • Вагинально: 14– 50 часов. • Актуально: 30–40 часов. • IM: 20–28 часов. • SC: 13–18 часов. • IV : 3–90 минут
Выведение	Желчь и моча
Идентификаторы
Название ИЮПАК (8S, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S) -17-ацетил-10,13-диметил-1,2,6,7,8,9, 11,12,14,15,16,17-додекагидроциклопента [a] фенантрен-3-он
Номер CAS	57-83-0
PubChem CID	5994
IUPHAR / BPS	2377
DrugBank	DB00396
ChemSpider	5773
UNII	4G7DS2Q64Y
KEGG	D00066
ChEBI	CHEBI: 17026
ChEMBL	ChEMBL103
Che физические и физические данные
Формула	C21H30O2
Молярная масса	314,469 г · моль
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Удельное вращение	[α] D = от +172 до + 182 ° (2% в диоксане, β-форме)
Температура плавления	126 ° C (259 ° F)
SMILES CC (= O) [C @ H] 1CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2CCC4 = CC (= O) CC [C @] 34C) C
InChI InChI = InChI = 1S / C21H30O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 ( 14,2) 19 (16) 9-11-21 (17,18) 3 / ч 12,16-19H, 4-11H2,1-3H3 / t16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 Обозначение: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N

Прогестерон (P4) — это лекарство и природный стероидный гормон. Это гестаген, который используется в комбинации с эстрогенами в основном в гормональной терапии при менопаузе симптомах и низкий уровень половых гормонов у женщин. Он также используется женщинами для поддержки беременности и фертильности и для лечения гинекологических заболеваний. Прогестерон можно принимать внутрь, через влагалище и инъекцией в мышцу или жир, среди других маршрутов. вагинальное кольцо с прогестероном и прогестерон внутриматочная спираль, используемые для контроля над рождаемостью, также существуют в некоторых регионах мира.

Прогестерон хорошо переносится и часто вызывает мало или не вызывает побочных эффектов. Однако возможен ряд побочных эффектов, например изменение настроения. При приеме прогестерона внутрь или в высоких дозах также могут возникать определенные центральные побочные эффекты, включая седативный эффект, сонливость и когнитивные нарушения.. Лекарство является естественным прогестагеном и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона (PR), биологической мишенью таких прогестагенов, как эндогенный прогестерон. Он противодействует воздействию эстрогенов на различные части тела, такие как матка, а также блокирует действие гормона альдостерон. Кроме того, прогестерон оказывает нейростероидное действие на мозг..

Прогестерон был впервые выделен в чистом виде в 1934 году. Впервые он стал доступен в качестве лекарства позже в том же году. Пероральный микронизированный прогестерон (OMP), позволяющий принимать прогестерон внутрь, был введен в 1980 году. Большое количество синтетических прогестагенов или прогестинов имеют получены из прогестерона и также используются в качестве лекарств. Примеры включают ацетат медроксипрогестерона и норэтистерон. В 2017 году это было 195-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США, было выписано более двух миллионов рецептов.

Содержание

• 1 Применение в медицине
  • 1.1 Гормональная терапия
    • 1.1.1 Менопауза
    • 1.1.2 Трансгендерные женщины
  • 1.2 Поддержка беременности
  • 1.3 Поддержка фертильности
  • 1.4 Контроль над рождаемостью
  • 1.5 Гинекологические нарушения
  • 1.6 Другое применение
    • 1.6.1 Боль в груди
    • 1.6.2 Предменструальный синдром
    • 1.6.3 Катамениальная эпилепсия
  • 1.7 Доступные формы
• 2 Противопоказания
• 3 Побочные эффекты
  • 3.1 Центральная депрессия
  • 3.2 Рак груди
  • 3.3 Сгустки крови
• 4 Передозировка
• 5 Взаимодействия
• 6 Фармакология
  • 6.1 Фармакодинамика
  • 6.2 Фармакокинетика
• 7 Химия
  • 7.1 Производные
  • 7.2 Синтез
• 8 История
  • 8.1 Открытие и синтез
  • 8.2 Инъекции и имплантаты
  • 8.3 Оральный и сублингвальный
  • 8.4 Влагалищный, ректальный и маточный
  • 8.5 Трансдермальный и местный
• 9 Общество и культура
  • 9.1 Общие названия
  • 9.2 Торговые марки
  • 9.3 Доступность
    • 9.3.1 США
• 10 Исследования
• 11 См. Также
• 12 Ссылки
• 13 Дополнительная литература

Использование в медицине

Гормональная терапия

Менопауза

Прогестерон используется в сочетании с эстрогеном как компонент гормональной терапии менопаузы для лечения менопаузальных симптомов в пери- и постменопаузальные женщины. Он используется специально для обеспечения защиты эндометрия против вызываемой эстрогеном гиперплазии эндометрия и рака у женщин с интактной маткой. В систематическом обзоре 2016 года защиты эндометрия с помощью прогестерона рекомендовано 100 мг / день непрерывного перорального прогестерона, 200 мг / день циклический пероральный прогестерон, 45-100 мг / день циклический вагинальный прогестерон и 100 мг вагинального прогестерона через день. Также было рекомендовано вагинальное введение прогестерона в дозе 100 мг 2 раза в неделю, но необходимы дополнительные исследования этой дозы и может быть рекомендован мониторинг эндометрия. Трансдермальный прогестерон не рекомендовался для защиты эндометрия.

Исследование REPLENISH было первым адекватным исследованием, которое показало, что непрерывный пероральный прием прогестерона в дозе 100 мг / день с пищей обеспечивает адекватный результат. защита эндометрия. Циклический пероральный прогестерон в дозе 200 мг / день также оказался эффективным в профилактике гиперплазии эндометрия, например, в исследовании Постменопаузальные вмешательства эстрогена / прогестина (PEPI). Однако исследование PEPI не имело достаточной мощности для полной количественной оценки гиперплазии эндометрия или риска рака. Нет достаточно мощных исследований, оценивающих защиту эндометрия с вагинальным прогестероном. В любом случае, исследование раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE) показало, что циклический вагинальный прогестерон гель в дозе 45 мг / день не показал значительных отличий от плацебо в заболеваемость раком эндометрия. Из-за вагинального эффекта первого прохождения низкие дозы вагинального прогестерона могут обеспечить адекватную защиту эндометрия. Несмотря на недостаточную мощность, различные другие более мелкие исследования также обнаружили защиту эндометрия с помощью перорального или вагинального прогестерона. Недостаточно доказательств защиты эндометрия с помощью трансдермального прогестерона крема.

Было обнаружено, что пероральный прогестерон в дозе 300 мг / день значительно снижает приливы по сравнению с плацебо. Комбинация эстрогена и прогестерона орально также уменьшает приливы. Было обнаружено, что эстроген плюс пероральный прогестерон значительно улучшает качество жизни. Было обнаружено, что комбинация эстрогена и перорального приема прогестерона от 100 до 300 мг / день улучшает сон. Более того, сон улучшался в значительно большей степени, чем эстроген плюс медроксипрогестерона ацетат. Это может быть связано с седативным нейростероидным действием прогестерона. Уменьшение количества приливов также может помочь улучшить сон. На основании исследования на животных прогестерон может участвовать в сексуальной функции у женщин. Однако очень ограниченные клинические исследования показывают, что прогестерон не улучшает сексуальное желание или функцию у женщин.

Было обнаружено, что комбинация эстрогена и прогестерона для приема внутрь улучшает минеральную плотность костей (МПК) в той же степени, что и эстроген плюс медроксипрогестерона ацетат. Прогестагены, в том числе прогестерон, могут оказывать благотворное влияние на кости независимо от действия эстрогенов, хотя для подтверждения этого предположения требуются дополнительные исследования. Было обнаружено, что комбинация эстрогена и прогестерона орально или вагинально улучшает здоровье сердечно-сосудистой системы у женщин в ранней менопаузе, но не у женщин в поздней менопаузе. Терапия эстрогенами оказывает благоприятное влияние на кровь липидный профиль, что может привести к улучшению здоровья сердечно-сосудистой системы. Добавление прогестерона внутрь или вагинально оказывает нейтральное или положительное влияние на эти изменения. Это контрастирует с различными прогестинами, которые, как известно, противодействуют положительному влиянию эстрогенов на липиды крови. Было обнаружено, что прогестерон, как сам по себе, так и в сочетании с эстрогеном, оказывает благотворное влияние на кожу и замедляет скорость старения кожи у женщин в постменопаузе.

Во французском наблюдательном исследовании E3N-EPIC риск диабета был значительно ниже у женщин, получающих гормональную терапию в период менопаузы, в том числе при комбинации перорального или трансдермального эстрогена и перорального прогестерона или прогестина.

Трансгендерные женщины

Прогестерон используется в качестве компонента феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин в комбинации с эстрогенами и антиандрогенами. Однако добавление прогестагенов в HRT для транссексуалов женщин является спорным, и их роль не ясна. Некоторые пациенты и врачи неофициально полагают, что прогестерон может улучшить развитие груди, улучшить настроение и повысить половое влечение. Однако в настоящее время отсутствуют данные хорошо спланированных исследований, подтверждающие эти представления. Кроме того, прогестагены могут вызывать нежелательные побочные эффекты, хотя биоидентичный прогестерон может быть безопаснее и лучше переноситься, чем синтетические прогестагены, такие как медроксипрогестерона ацетат.

Поскольку некоторые считают, что прогестагены необходимы для полноценного развития груди, прогестерон иногда используется трансгендерными женщинами с целью улучшения развития груди. Тем не менее, в обзоре 2014 года был сделан следующий вывод по теме прогестерона для улучшения развития груди у трансгендерных женщин:

«Наши знания о естественном происхождении и влиянии различных методов кросс-половой гормональной терапии на развитие груди у [трансгендерных] женщин чрезвычайно немногочисленны и основаны на низком качестве доказательств. Текущие данные не подтверждают, что прогестагены усиливают развитие груди у [трансгендерных] женщин. Они также не доказывают отсутствие такого эффекта. Это не позволяет нам сделать какой-либо твердый вывод в настоящий момент и демонстрирует необходимость дальнейших исследований для прояснения этих важных клинических вопросов ».

Данные о менструирующих женщинах показывают, что нет корреляции между задержкой воды и уровнями прогестерона или эстрогена. Несмотря на это, некоторые теории предполагают, что прогестерон может вызывать временное увеличение груди из-за локальной задержки жидкости и, таким образом, может создавать обманчивый вид роста груди. Помимо гипотетического участия в развитии груди, про гестагены не известны иным образом участвуют в физической феминизации.

Поддержка беременности

Вагинальный прием прогестерона исследуется как потенциально полезный для предотвращения преждевременных родов. у женщин с риском преждевременных родов. Первоначальное исследование Fonseca показало, что вагинальный прогестерон может предотвратить преждевременные роды у женщин с преждевременными родами в анамнезе. Согласно недавнему исследованию, у женщин с короткой шейкой матки, получавших гормональную терапию прогестероновым гелем, был снижен риск преждевременных родов. Гормональное лечение проводилось вагинально каждый день во второй половине беременности. Последующее и более крупное исследование показало, что вагинальный прогестерон не лучше плацебо в предотвращении повторных преждевременных родов у женщин с предыдущими преждевременными родами в анамнезе, но запланированный вторичный анализ данных в этом исследовании показал, что женщины с короткой шейкой матки на исходном уровне в испытании имел два преимущества: сокращение числа родов менее 32 недель и сокращение как частоты, так и времени, в течение которого их дети находились в отделении интенсивной терапии.

В другом испытании было показано, что вагинальный прогестерон был лучше, чем плацебо, в сокращении преждевременных родов до 34 недель у женщин с чрезвычайно короткой шейкой матки на исходном уровне. В редакционной статье Роберто Ромеро обсуждается роль сонографической длины шейки матки в выявлении пациентов, которым может помочь лечение прогестероном. Метаанализ, опубликованный в 2011 году, показал, что вагинальный прогестерон снижает риск преждевременных родов на 42 процента у женщин с короткой шейкой матки. Мета-анализ, объединивший опубликованные результаты пяти крупных клинических испытаний, также показал, что лечение уменьшило количество проблем с дыханием и уменьшило потребность в помещении ребенка на искусственную вентиляцию легких.

Поддержка фертильности

Прогестерон используется для поддержки лютеина в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Он также используется для коррекции недостаточности лютеиновой фазы для подготовки эндометрия к имплантации в терапии бесплодия и используется для поддержки ранней беременности.

Противозачаточные

A вагинальные кольца с прогестероном доступны для противозачаточных при грудном вскармливании в ряде регионов мира. внутриматочная спираль, содержащая прогестерон, также продавалась под торговой маркой Progestasert для контроля рождаемости, в том числе ранее в Соединенных Штатах.

Гинекологические заболевания

Прогестерон используется для контроля стойких ановуляторное кровотечение. Он используется у небеременных женщин с задержкой менструации на одну или несколько недель, чтобы дать возможность отшелушить утолщенную слизистую оболочку эндометрия. Этот процесс называется кровотечением отмены прогестерона. Прогестерон принимают перорально в течение короткого времени (обычно в течение одной недели), после чего его прекращают и должно возникнуть кровотечение.

Другое применение

Прогестерон имеет неясную пользу для отмены Мифепристон вызванный аборт. Доказательств недостаточно для поддержки использования при черепно-мозговой травме.

Прогестерон использовался в качестве местного лекарства, наносимого на кожу головы для лечения облысения по женскому и мужскому типу. Сообщалось о различной эффективности, но в целом его эффективность по этому показанию у обоих полов была низкой.

Боль в груди

Прогестерон одобрен под торговой маркой Progestogel как 1% местное средство гель для местного нанесения на грудь для лечения боли в груди в некоторых странах. Не одобрен для системной терапии. В клинических исследованиях было обнаружено, что он ингибирует индуцированную эстрогеном пролиферацию эпителиальных клеток груди и устраняет боль и болезненность груди у женщин с этим заболеванием. Однако в одном небольшом исследовании с участием женщин с циклической болью в груди это было неэффективно. вагинальный прогестерон также оказался эффективным при лечении боли и болезненности груди.

Предменструальный синдром

Исторически прогестерон широко использовался для лечения предменструального синдрома. В Кокрановском обзоре 2012 г. обнаружено недостаточно доказательств за или против эффективности прогестерона по этому показанию. Другой обзор 10 исследований показал, что прогестерон не эффективен при этом состоянии, хотя в нем говорится, что в настоящее время имеется недостаточно доказательств, чтобы сделать окончательное утверждение о прогестероне при предменструальном синдроме.

Катамениальная эпилепсия

Прогестерон может использоваться для лечения менструальной эпилепсии путем приема добавок в определенные периоды менструального цикла.

Доступные формы

Прогестерон доступен в различных формах, включая оральные капсулы ; сублингвальные таблетки ; вагинальные капсулы, таблетки, гели, суппозитории и кольца ; ректальные суппозитории; масляные растворы для внутримышечной инъекции ; и водные растворы для подкожной инъекции. Гель с прогестероном для местного применения одобрен для местного нанесения на грудь для лечения боли в груди, но не показан для системной терапии. Прогестерон ранее был доступен в виде внутриматочной спирали для использования в гормональной контрацепции, но этот препарат был прекращен. Прогестерон также ограниченно доступен в комбинации с эстрогенами, такими как эстрадиол и бензоат эстрадиола для внутримышечной инъекции.

В дополнение к одобренным фармацевтическим препаратам. продуктов прогестерон доступен в нерегулируемых индивидуальных составных и безрецептурных составах, таких как системные трансдермальные кремы и другие препараты. Системная эффективность трансдермального прогестерона является спорным и не была доказана.

• v
• t

Доступные формы прогестерон

Маршрут	Форма	Доза	имя бренда	Доступность
Пероральный	Капсула	100, 200, 300 мг	Прометриум	Широко распространенный
Таблетка (SR)	200, 300, 400 мг	Dubagest SR	Индия
Сублингвально	Таблетка	10, 25, 50, 100 мг	Лютеина	Европа
Трансдермальный	гель	1% (25 мг)	Прогестогель	Европа
вагинальный	капсула	100, 200 мг	Утрожестан	Широко распространенный
Таблетка	100 мг	Эндометрин	Широко распространенный
Гель	4,8% (45, 90 мг)	Кринон	Широко распространенный
Суппозиторий	200, 400 мг	Циклогест	Европа
Кольцо	10 мг / день	Фертиринг	Южная Америка
Ректальный	Суппозиторий	200, 400 мг	Циклогест	Eu веревка
матка	ВМС	38 мг	Прогестасерт	Снято с производства
Внутримышечно. инъекция	Масляный раствор	2, 5, 10, 20, 25,. 50, 100 мг / мл	пролутон	широко распространенный
водн. сусп.	12,5, 30, 100 мг / мл	Аголютин	Европа
Эмульсия	5, 10, 25 мг / мл	Di-Pro-Emulsion	Снято с производства
Microsph.	20, 100 мг / мл	ProSphere	Мексика
Подкожно	Aq. раствор (инъекция )	25 мг / флакон	Prolutex	Европа
Имплант	50, 100 мг	Пролутон	Снято с производства
Внутривенно	Водный раствор (инъекция )	20 мг / мл	Primolut	Снято с производства
Источники и сноски:

Противопоказания

Противопоказания прогестерона включают гиперчувствительность к прогестерону или прогестагенам, профилактику сердечно-сосудистых заболеваний (предупреждение о черном ящике), тромбофлебит, тромбоэмболическое заболевание, кровоизлияние в мозг, нарушение функции печени или заболевание, рак груди, рак репродуктивных органов, недиагностированное вагинальное кровотечение, пропущенная менструация, выкидыш или наличие этих состояний в анамнезе. Прогестерон должен с осторожностью применять людям с состояниями, на которые может отрицательно повлиять задержка жидкости, такими как эпилепсия, мигрень головные боли, астма, сердечная дисфункция и почечная дисфункция. Его также следует использовать с осторожностью у пациентов с анемией, сахарным диабетом, депрессией в анамнезе, внематочной беременностью, <112 в анамнезе>венерическое заболевание и нерешенное отклонение от нормы мазок Папаниколау. Не рекомендуется использовать прогестерон во время беременности и грудного вскармливания. Тем не менее, Американская академия педиатрии считает, что препарат обычно безопасен при грудном вскармливании, но его не следует использовать в течение первых четырех месяцев беременности. Некоторые составы прогестерона содержат бензиловый спирт, и это может вызвать потенциально смертельный «синдром удушья», если давать недоношенным детям.

Побочные эффекты

Прогестерон хорошо переносится, и многие клинические исследования не сообщили о побочных эффектах. Побочные эффекты прогестерона могут включать спазмы в животе, боль в спине, болезненность груди, запор, тошноту, головокружение, отек, вагинальное кровотечение, гипотензия, утомляемость, дисфория, депрессия и раздражительность и др. Депрессия центральной нервной системы, например седативный эффект и нарушение когнитивных функций / памяти, также может возникать.

Прогестерон влагалища может быть связан с раздражением влагалища, зудом и выделениями, снижением либидо, болезненный половой акт, вагинальное кровотечение или кровянистые выделения в сочетании со спазмами и местным теплом или «чувством прохлады» без выделений. Внутримышечная инъекция может вызвать боль от легкой до умеренной в месте инъекции. Высокие внутримышечные дозы прогестерона были связаны с повышением температуры тела, которое можно уменьшить с помощью лечения парацетамолом.

Прогестерон не содержит нежелательных нецелевых гормональная активность, в отличие от различных прогестинов. В результате он не связан с андрогенным, антиандрогенным, эстрогенным или глюкокортикоидным эффектами. И наоборот, прогестерон может вызывать побочные эффекты, связанные с его антиминералокортикоидной и нейростероидной активностью. По сравнению с прогестином медроксипрогестерона ацетатом, меньше сообщений о болезненности груди при приеме прогестерона. Кроме того, сообщается, что величина и продолжительность вагинального кровотечения при приеме прогестерона ниже, чем при применении ацетата медроксипрогестерона.

Центральная депрессия

Прогестерон может вызывать депрессию центральной нервной системы, поскольку побочный эффект, особенно при пероральном введении или высоких дозах прогестерона. Эти побочные эффекты могут включать сонливость, седативный эффект, сонливость, утомляемость, вялость, снижение бодрости., головокружение, головокружение, спутанность сознания и когнитивный, память и / или двигательная недостаточность. Ограниченные доступные доказательства показали минимальное или нулевое отрицательное влияние на когнитивные функции при пероральном приеме прогестерона (100–600 мг), вагинального прогестерона (45 мг геля) или прогестерона внутримышечно (25–200 мг). Однако было обнаружено, что высокие дозы прогестерона перорально (300–1200 мг), вагинального прогестерона (100–200 мг) и внутримышечного прогестерона (100–200 мг) вызывают дозозависимую утомляемость, сонливость и снижение энергии. Более того, высокие разовые дозы прогестерона перорально (1200 мг) вызывали значительное ухудшение когнитивных функций и памяти. Внутривенное вливание высоких доз прогестерона (например, 500 мг) вызывает глубокий сон у людей. Некоторые люди более чувствительны и могут испытывать значительные седативные и снотворные эффекты при более низких дозах перорального прогестерона (например, 400 мг).

Седативный эффект, а также ухудшение когнитивных функций и памяти при приеме прогестерона объясняются его действием. ингибирующий нейростероид метаболиты. Эти метаболиты в большей степени возникают при пероральном приеме прогестерона, и их можно свести к минимуму, переключившись на парентеральный путь. Прогестерон также можно принимать перед сном, чтобы избежать этих побочных эффектов и улучшить сон. Нейростероидные эффекты прогестерона уникальны для прогестерона и не характерны для прогестинов.

Рак молочной железы

Было обнаружено, что пролиферация клеток молочной железы значительно увеличивается при комбинации перорального эстроген плюс циклический медроксипрогестерона ацетат у женщин в постменопаузе, но не комбинацией трансдермального эстрадиола и перорального прогестерона. Исследования местного применения эстрадиола и прогестерона, наносимого на грудь в течение 2 недель, показали высокие фармакологические локальные уровни эстрадиола и прогестерона. В этих исследованиях оценивались маркеры пролиферации груди и было обнаружено усиление пролиферации при использовании только эстрадиола, снижение пролиферации при использовании прогестерона и отсутствие изменений в пролиферации при сочетании эстрадиола и прогестерона. В исследовании Постменопаузальные вмешательства эстрогена / прогестина (PEPI) комбинация эстрогена и циклического перорального прогестерона привела к более высокой маммографической плотности груди, чем при использовании одного эстрогена (3,1 % против 0,9%), но плотность груди незначительно ниже, чем при комбинации эстрогена и циклического или непрерывного медроксипрогестерона ацетата (3,1% против 4,4–4,6%). Более высокая плотность груди является сильным известным фактором риска рака груди. Однако другие исследования дали неоднозначные результаты. В систематическом обзоре 2018 года сообщалось, что плотность груди при приеме эстрогена плюс пероральный прогестерон была значительно увеличена в трех исследованиях и не изменилась в двух исследованиях. Изменения плотности груди при приеме прогестерона, по-видимому, меньше, чем при использовании сравниваемых прогестинов.

В крупных краткосрочных наблюдательных исследованиях использование только эстрогена и комбинации эстрогена и перорального прогестерона обычно не проводилось. связано с повышенным риском рака груди. И наоборот, комбинация эстрогена и почти любого прогестина, такого как ацетат медроксипрогестерона или норэтистерона ацетат, была связана с повышенным риском рака груди. Единственным исключением среди прогестинов является дидрогестерон, который показал сходный риск с пероральным прогестероном. Риск рака груди при терапии эстрогенами и прогестинами зависит от продолжительности, при этом риск значительно выше при воздействии более 5 лет по сравнению с менее чем 5 годами. В отличие от краткосрочных исследований, более долгосрочные наблюдения (>5 лет) французского исследования E3N показали значительную связь как эстрогена плюс пероральный прогестерон, так и эстрогена плюс дидрогестерон с более высоким риском рака груди, как и эстроген плюс другие прогестагены. Пероральный прогестерон имеет очень низкую биодоступность и относительно слабые прогестагенные эффекты. Отсроченное начало риска рака груди при приеме эстрогена в сочетании с пероральным прогестероном потенциально согласуется со слабым пролиферативным эффектом перорального прогестерона на груди. Таким образом, для заметного увеличения риска рака груди может потребоваться более продолжительное воздействие. В любом случае риск остается ниже, чем у большинства прогестинов. Систематический обзор прогестерона и рака груди 2018 г. пришел к выводу, что краткосрочное употребление (<5 years) of an estrogen plus progesterone is not associated with a significant increase in risk of breast cancer but that long-term use (>5 лет) связано с повышенным риском. Выводы для прогестерона были такими же, как и в метаанализе всемирного эпидемиологического 2019 года, проведенном Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы (CGHFBC).

Большинство данных об изменениях плотности груди и риске рака груди получены при пероральном приеме прогестерона. Данных о безопасности груди при вагинальном применении прогестерона немного. Сравнение раннего и позднего вмешательства с эстрадиолом (ELITE) было рандомизированным контролируемым исследованием с участием около 650 женщин в постменопаузе, которые принимали эстрадиол и циклический вагинальный прогестерон в дозе 45 мг / день. Сообщалось о возникновении рака груди как о побочном эффекте. Абсолютная частота составила 10 случаев в группе эстрадиола плюс вагинальный прогестерон и 8 случаев в контрольной группе . Однако это исследование не имело достаточной мощности для количественной оценки риска рака груди.

• v
• t

Всемирные эпидемиологические данные о риске рака груди при менопаузальной гормональной терапии (CGHFBC, 2019)

Терапия	<5 years	5–14 лет	15+ лет
Случаи	RR (95% CI )	Случаи	RR (95% CI )	Случаи	RR (95% CI )
Только эстроген	1259	1,18 (1,10–1,26)	4869	1,33 (1,28–1,37)	2183	1,58 (1,51–1,67)
По эстрогену
Конъюгированные эстрогены	481	1,22 (1,09–1,35)	1910	1,32 (1,25–1,39)	1179	1,68 (1,57–1,80)
Эстрадиол	346	1,20 (1,05–1,36)	1580	1,38 (1,30–1,46)	435	1,78 (1,58–1,99)
Эстропипат (сульфат эстрона)	9	1,45 (0,67–3,15)	50	1,09 (0,79–1,51)	28	1,53 (1,01–2,33)
Эстриол	15	1,21 (0,68–2,14)	44	1,24 (0,89–1,73)	9	1,41 (0,67–2,93)
Другие эстрогены	15	0,98 (0,46–2,09)	21	0,98 (0,58–1,66)	5	0,77 (0,27–2,21)
Автор путь
перорально эстрогены	–	–	3633	1,33 (1,27–1,38)	–	–
трансдермальные эстрогены	–	–	919	1,35 (1,25–1,46)	–	–
вагинальные эстрогены	–	–	437	1,09 (0,97–1,23)	–	–
эстроген и прогестагены	2419	1,58 (1,51–1,67)	8319	2,08 (2,02–2,15)	1424	2,51 (2,34–2,68)
По прогестагену
(Лево) норгестрел	343	1,70 (1,49–1,94)	1735	2,12 (1,99–2,25)	219	2,69 (2,27–3,18)
норэтистерона ацетат	650	1,61 (1,46–1,77)	2642	2,20 (2,09–2,32)	420	2,97 (2,60–3,39)
Медроксипрогестерон ацетат	714	1,64 (1,50–1,79)	2012	2,07 (1,96–2,19)	411	2,71 (2.39–3.07)
Дидрогестерон	65	1,21 (0,90–1,61)	162	1,41 (1,17–1,71)	26	2,23 (1,32–3,76)
Прогестерон	11	0,91 (0,47–1,78)	38	2,05 (1,38– 3,06)	1	–
Промегестон	12	1,68 (0,85–3,31)	19	2,06 (1,19–3,56)	0	–
Номегестрола ацетат	8	1,60 (0,70–3,64)	14	1,38 (0,75–2,53)	0	–
Другие гестагены	12	1,70 (0,86–3,38)	19	1,79 (1,05–3,05)	0	–
По частоте прогестагена
Непрерывный	–	–	3948	2,30 (2,21–2,40)	–	–
Прерывистый	–	–	3467	1,93 (1,84–2,01)	–	–
Только прогестаген	98	1,37 (1,08–1,74)	107	1,39 (1,11–1,75)	30	2,10 (1,35–3,27)
По прогестагену
Медроксипрогестерона ацетат	28	1,68 (1,06–2,66)	18	1,16 (0,68–1,98)	7	3,42 (1,26 –9.30)
Норэтистерона ацетат	13	1,58 (0,77–3,24)	24	1,55 (0,88–2,74)	6	3,33 (0,81– 13,8)
Дидрогестерон	3	2,30 (0,49–10,9)	11	3,31 (1,39–7,84)	0	–
Другое прогестагены	8	2,83 (1,04–7,68)	5	1,47 (0,47–4,56)	1	–
Разное
Тиболон	–	–	680	1,57 (1,43–1,72)	–	–
Примечания: Мета-анализ всемирных эпидемиологических данных о менопаузальной гормональной терапии и риске рака груди, проведенный Совместной группой по гормональным факторам при раке молочной железы (CGHFBC). Полностью скорректированные относительные риски для текущих и никогда не применяющих гормональную терапию в период менопаузы. Источник : см. Шаблон.

• v
• t

Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии в крупных обсервационных исследованиях (Миркин, 2018)

Исследование	Терапия	Отношение рисков (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier и др. (2005)	Только эстроген	1,1 (0,8–1,6)
Эстроген плюс прогестерон. Трансдермальный эстроген. Пероральный эстроген	0,9 ( 0,7–1,2). 0,9 (0,7–1,2). Нет событий
Эстроген плюс прогестин. Трансдермальный эстроген. Пероральный эстроген	1,4 (1,2–1,7). 1,4 (1,2–1,7). 1,5 (1,1–1,9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Только пероральный эстроген	1,32 (0,76–2,29)
Пероральный эстроген плюс прогестоген. Прогестерон. Дидрогестерон. Медрогестон. Хлормадинона ацетат. Ципротерона ацетат. Промегестон. Номегестрола ацетат. Норэтистерона ацетат. Норэтистерона ацетат <10	. Не проанализировано. 0,77 (0,36–1,62). 2,74 (1,42–5,29). 2,02 (1,00–4,06). 2,57 (1,81–3,65). 1,62 (0,94–2,82). 1,10 (0,55–2,21). 2,11 (1,56–2,86). 1,48 (1,02–2,16)
Только трансдермальный эстроген	1,28 (0,98–1,69)
Трансдермальный эстроген плюс прогестаген. Прогестерон. Дидрогестерон. Медрогестон. Хлормадинона ацетат. Ципротерона ацетат. Промегестон. Номегестрола ацетат. Норэтистерона ацетат. Медроксипрогестерона ацетат	. 1,08 (0,89–1,31). 1,18 (0,95–1,48 (0,95–1,4)). 2,03 (1,39–2,97). 1,48 (1,05–2,09). Не анализировалось. 1,52 (1,19–1,96). 1,60 (1,28–2,01). Не анализировалось. Не проанализировано
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Только эстроген	1,17 (0,99–1,38)
Эстроген плюс прогестерон или дидрогестерон	1,22 (1,11–1,35)
Эстроген плюс прогестин	1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)	Только эстроген	1,19 (0,69–2,04)
Эстроген плюс прогестаген. Прогестерон. Прогестины. Производные прогестерона. Производные тестостерона	1,33 (0,92–1,92). 0,80 (0,44–1,43). 1,72 (1,11–2,65). 1,57 (0,99–2,49). 3,35 (1,07–10,4)
Сноски: = Не проанализировано, менее 5 случаев. Источники : см. Шаблон.

• v
• t

Риск рака груди при менопаузальной гормональной терапии со стороны продолжительность крупных обсервационных исследований (Миркин, 2018)

Исследование	Терапия	Отношение рисков (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)	Трансдермальный эстроген плюс прогестерон. <2 years. 2–4 года. ≥4 года	. 0,9 (0,6–1,4). 0,7 (0,4–1,2). 1,2 (0,7–2,0)
Трансдермальный эстроген плюс прогестин. <2 years. 2–4 года. ≥4 года	. 1,6 (1,3–2,0). 1,4 (1,0–1,8). 1,2 (0,8–1,7)
пероральный эстроген плюс прогестин. <2 years. 2–4 года. ≥4 года	. 1,2 (0,9–1,8). 1,6 (1,1–2,3). 1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier et al.. (2008)	Эстроген плюс прогестерон. <2 years. 2–4 года. 4–6 лет. ≥6 лет	. 0,71 (0,44–1,14). 0,95 (0,67–1,36). 1,26 (0,87–1,82). 1,22 (0,89–1,67)
Эстроген плюс дидрогестерон. <2 years. 2–4 года. 4–6 лет. ≥6 лет	. 0,84 (0,51–1,38). 1,16 (0,79–1,71). 1,28 (0,83–1,99). 1,32 (0,93–1,86)
Эстроген плюс другие прогестагены. <2 years. 2–4 года. 4–6 лет. ≥6 лет	. 1,36 (1,07–1,72). 1,59 (1,30–1,94). 1,79 (1,44–2,23). 1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Эстрогены плюс прогестерон или дидрогестерон. <5 years. ≥5 лет	. 1,13 (0,99–1,29). 1,31 (1,15–1,48)
Эстроген плюс другие прогестагены. <5 years. ≥5 лет	. 1,70 (1,50–1,91). 2,02 (1,81–2,26)
Сноски: = пероральный эстроген плюс прогестерон не анализировался, так как было небольшое количество женщин, которые использовал эту терапию. Источники : см. Шаблон.

Сгустки крови

В то время как комбинация эстрогена и прогестина связана с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с одним эстрогеном, нет никакой разницы в риске ВТЭ с комбинация эстрогена и перорального прогестерона по сравнению с одним эстрогеном. Следовательно, в отличие от прогестинов, пероральный прогестерон, добавленный к эстрогену, по-видимому, не увеличивает коагуляцию или риск ВТЭ. Причина различий между прогестероном и прогестинами с точки зрения риска ВТЭ неясна. Однако они могут быть связаны с очень низким уровнем прогестерона и относительно слабым прогестагенным действием, вызываемым пероральным прогестероном. В отличие от перорального прогестерона, прогестерон непероральный, который может достичь гораздо более высоких уровней прогестерона, не оценивался с точки зрения риска ВТЭ.

Передозировка

Прогестерон, вероятно, будет относительно безопасным при передозировка. Уровень прогестерона во время беременности до 100 раз выше, чем во время нормального менструального цикла, хотя уровень прогестерона постепенно увеличивается в течение беременности. Пероральные дозы прогестерона, достигающие 3600 мг / день, были оценены в ходе клинических испытаний, при этом основным побочным эффектом был седативный эффект. Имеется отчет о злоупотреблении прогестероном при пероральной дозировке 6400 мг в день. Введение 500 мг прогестерона путем внутривенной инфузии людям не сопровождалось токсичностью, но действительно вызывало глубокий сон, хотя люди все еще могли просыпаться при достаточной стимуляции.

Взаимодействия

Существует несколько примечательных лекарственных взаимодействий с прогестероном. Некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как флуоксетин, пароксетин и сертралин, могут увеличивать ГАМК A рецепторные центральные депрессантные эффекты прогестерона за счет усиления его превращения в 5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон посредством активации 3α-HSD. Прогестерон усиливает седативное действие бензодиазепинов и алкоголя. Примечательно, что имеется сообщение о случаях злоупотребления прогестероном одним только очень высокими дозами. Ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид подавляет превращение прогестерона в ингибирующий нейростероид аллопрегнанолон и по этой причине может иметь потенциал для уменьшения седативного и связанных эффектов прогестерона.

Прогестерон является слабым, но значимым агонистом рецептора прегнана X (PXR), и было обнаружено, что он индуцирует несколько ферментов цитохрома P450 в печени, таких как CYP3A4, особенно при высоких концентрациях, например, при уровне беременности. Таким образом, прогестерон может ускорять метаболизм различных лекарств.

Фармакология

Фармакодинамика

Прогестерон является прогестагеном или агонистом ядерных рецепторов прогестерона (PR), PR-A, PR-B и PR-C. Кроме того, прогестерон является агонистом мембранных рецепторов прогестерона (mPRs), включая mPRα, mPRβ, mPRγ, mPRδ и mPRϵ. Помимо PR и mPR, прогестерон является мощным антиминералокортикоидным или антагонистом минералокортикоидного рецептора, биологической мишенью минералокортикоид альдостерон. Прогестерон не только стероидный гормон, но и нейростероид. Среди других нейростероидных активностей, а также через свои активные метаболиты аллопрегнанолон и прегнанолон, прогестерон является мощным положительным аллостерическим модулятором ГАМК А рецептор, главный сигнальный рецептор ингибирующего нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).

PR широко выражены по всему телу, в том числе в матке, шейке матки, влагалище, фаллопиевых трубах, грудь, жир, кожа, гипофиз, гипоталамус и другие области мозга. Соответственно, прогестерон оказывает на организм множество эффектов. Среди других эффектов прогестерон вызывает изменения в женской репродуктивной системе, груди и мозге. Прогестерон обладает функциональным антиэстрогенным действием благодаря своей прогестагенной активности, в том числе в отношении матки, шейки матки и влагалища. Воздействие прогестерона может влиять на здоровье как положительно, так и отрицательно. В дополнение к вышеупомянутым эффектам, прогестерон обладает антигонадотропным действием из-за своей прогестагенной активности и может подавлять овуляцию и подавлять гонад половой гормон

Активность прогестерона, помимо активности, опосредованной PR и mPR, также имеет значение. Прогестерон снижает артериальное давление и снижает задержку воды и соли среди других эффектов за счет своей антиминералокортикоидной активности. Кроме того, прогестерон может вызывать седативное, снотворное, анксиолитическое, эйфорическое, когнитивное-, эффекты памяти — и двигательные, противосудорожные и даже анестезирующие за счет образования достаточно высоких концентраций его нейростероидных метаболитов и, как следствие, ГАМК A потенцирование рецептора в головном мозге.

Существуют различия между прогестероном и прогестинами, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, с последствиями для фармакодинамики и фармакокинетики, а также в отношении эффективности, переносимости и безопасности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика прогестерона зависит от его пути введения. Лекарства одобрены в форме заполненных маслом капсул, содержащих микронизированный прогестерон для перорального введения, называемых пероральным микронизированным прогестероном или OMP. Он также доступен в форме вагинальных или ректальных суппозиториев или пессариев, кремов и гелей для местного применения, масляных растворов для внутримышечных инъекций, и водные растворы для подкожной инъекции.

Пути введения, в которых использовался прогестерон, включают пероральный, интраназальный, трансдермальный / местный, вагинальный, ректальный, внутримышечный, подкожный и внутривенный впрыск. Вагинальный прогестерон выпускается в форме капсул с прогестероном, таблеток или вкладышей, гелей, суппозиториев или пессариев и кольца.

Химия

Стероиды

Прогестерон — это встречающийся в природе прегнан стероид, также известный как прегн-4 -ен-3,20-дион. Он имеет двойную связь (4- ен ) между положениями C4 и C5 и две кетонные группы (3,20- дион ), один в положении C3, а другой в положении C20. Прогестерон часто обозначают аббревиатурой P4 из-за его ядра прегнана и двойной связи C4 (5). Он контрастирует с прегненолоном, который имеет двойную связь C5 (6) и часто обозначается аббревиатурой P5.

Производные

Большое количество прогестинов или синтетических прогестагенов было получено из прогестерона. Их можно разделить на несколько структурных групп, включая производные ретропрогестерона, 17α-гидроксипрогестерона, 17α-метилпрогестерона и 19-норпрогестерона, с соответствующим примером из каждой группы, включая дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, медрогестон и промегестон. простые эфиры прогестерона квингестрон (3-циклопентиленоловый эфир прогестерона) и 3-ацетиленоловый эфир прогестерона являются единственными примерами, которые не относятся ни к одному из этих группы. Другая основная группа прогестинов, производные 19-нортестостерона, примером которых являются норэтистерон (норэтиндрон) и левоноргестрел, являются производными не прогестерона, а скорее тестостерон.

Различные синтетические ингибирующие нейростероиды были получены из прогестерона и его метаболитов нейростероидов, аллопрегнанолона и прегнанолона. Примеры включают альфадолон, альфаксолон, ганаксолон, гидроксидион, минаксолон и ренанолон.. Кроме того, C3 и C20 конъюгаты прогестерона, такие как карбоксиметилоксим прогестерона (прогестерон-3- (O-карбоксиметил) оксим; P4-3-CMO), P1-185 (прогестерон 3-O- (L -валин) -E-оксим), EIDD-1723 (прогестерон 20E- [O — [(фосфоноокси) метил] оксим] натриевая соль), EIDD-036 (прогестерон 20-оксим; P4-20-O) и VOLT-02 (химическая структура без выделения), были разработаны как вода -растворимые пролекарства прогестерона и его нейростероидных метаболитов.

Синтез

Химический синтез прогестерона опубликован.

История

Открытие и синтез

Гормональное действие прогестерона было обнаружено в 1929 году. Чистый кристаллический прогестерон был выделен в 1934 году и была определена его химическая структура. Позже в том же году химический синтез прогестерона был завершен. Вскоре после своего химического синтеза прогестерон начал клинически испытываться на женщинах.

Инъекции и имплантаты

В 1933 или 1934 годах Шеринг ввел прогестерон в масляный раствор в качестве лекарства путем внутримышечной инъекции под торговой маркой Proluton. Это была первая фармацевтическая композиция прогестерона, поступившая на рынок для медицинского применения. Первоначально это был экстракт желтого тела, который только впоследствии стал чистым синтезированным прогестероном. Клиническое исследование состава было опубликовано в 1933 году. К 1936 году были доступны несколько составов прогестерона в масляном растворе для внутримышечной инъекции под торговыми марками Пролутон, Прогестин и Гестон. Парентеральный путь использовался, поскольку пероральный прогестерон имел очень низкую активность и считался неактивным. Прогестерон изначально был очень дорогим из-за требуемых больших доз. Однако с началом производства стероидов из диосгенина в 1940-х годах стоимость значительно снизилась.

Подкожные гранулированные имплантаты прогестерона впервые были изучены на женщинах в конце 1930-х годов. Это были первые препараты прогестагена длительного действия. Сообщалось, что гранулы вытесняются из кожи в течение нескольких недель с высокой скоростью, даже при имплантации под глубокой фасцией, а также вызывали частые воспалительные реакции в месте имплантации. Кроме того, они всасывались слишком медленно и достигли неудовлетворительно низкого уровня прогестерона. Следовательно, от них вскоре отказались в пользу других препаратов, таких как водные суспензии. Однако подкожные гранулированные имплантаты прогестерона позже изучались как форма контроля рождаемости у женщин в 1980-х и начале 1990-х годов, хотя в конечном итоге никаких препаратов на рынок не поступало.

Водные суспензии кристаллов прогестерона для внутримышечная инъекция была впервые описана в 1944 году. Эти препараты поступали на рынок в 1950-х годах под различными торговыми марками, включая флаволутан, лютеозан, лютоциклин М и лютрен, среди других. Водные суспензии стероидов были разработаны, потому что они показали гораздо более длительную продолжительность, чем внутримышечные инъекции стероидов в масляном растворе. Однако местные реакции в месте инъекции, которые не возникают с масляными растворами, ограничивают клиническое использование водных суспензий прогестерона и других стероидов. Сегодня препарат под торговой маркой Agolutin Depot остается на рынке Чехии и Словакии. Комбинированный препарат прогестерона, бензоата эстрадиола и лидокаина также остается доступным под торговой маркой Clinomin Forte в Парагвае. В дополнение к водным суспензиям, к 1949 г. были изучены эмульсии вода в масле стероидов, и были введены эмульсии прогестерона длительного действия для внутримышечных инъекций под торговыми марками Progestin. и ди-про-эмульсия (с бензоатом эстрадиола ) к 1950-м годам. Из-за отсутствия стандартизации размеров кристаллов кристаллические суспензии стероидов имели заметные различия в эффекте. Эмульсии были еще более ненадежными.

Макрокристаллические водные суспензии прогестерона, а также микросферы прогестерона были исследованы как потенциальные инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестагены и комбинированные инъекционные контрацептивы (с эстрадиолом ) к концу 1980-х и началу 1990-х годов, но никогда не продавались.

Водные растворы нерастворимых в воде стероидов были первыми разработан путем ассоциации с коллоидом усилителями растворимости в 1940-х годах. Водный раствор прогестерона для внутривенной инъекции был продан Schering AG под торговой маркой Primolut Intravenous к 1962 году. Одним из его предполагаемых применений было лечение угрозы прерывания беременности., в котором желателен быстродействующий эффект. Водный раствор прогестерона в комплексе с циклодекстрином для увеличения его растворимости в воде был введен для использования с помощью подкожной инъекции один раз в день в Европе под торговой маркой Prolutex в середина 2010-х.

В 1950-е годы парентеральные прогестины длительного действия, такие как гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон энантат были разработаны и внедрены для внутримышечной инъекции. У них не было необходимости в частых инъекциях и реакциях в месте инъекции, связанных с прогестероном при внутримышечной инъекции, и вскоре они вытеснили прогестерон для парентеральной терапии в большинстве случаев.

Пероральный и сублингвальный

Первое исследование перорального прогестерона у людей была опубликована в 1949 году. Было обнаружено, что пероральный прогестерон оказывает значительное прогестационное действие на эндометрий у женщин. До этого исследования исследования на животных показали, что пероральный прогестерон неактивен, и по этой причине пероральный прогестерон никогда не оценивался на людях. Множество других ранних исследований орального прогестерона у людей были также опубликованы в 1950-х и 1960-х годах. В этих исследованиях обычно сообщалось, что пероральный прогестерон очень слабо активен. Пероральный немикронизированный прогестерон был представлен в качестве фармацевтического препарата примерно в 1953 году, например, как циклогестерин (1 мг эстрогенных веществ и 30 мг прогестерона таблетки ) для нарушений менструального цикла автор Апджон, хотя он имел ограниченное применение. Другим препаратом, который содержал только прогестерон, был Синдерон (товарный знак, зарегистрированный Chemical Specialties в 1952 году).

Сублингвальный прогестерон у женщин был впервые изучен в 1944 году Робертом Гринблаттом. Буккальные таблетки прогестерона продавались компанией Schering под торговой маркой Proluton Buccal Tablets к 1949 году. Сублингвальные таблетки прогестерона продавались под торговыми марками Progesterone Lingusorbs и Progesterone Membrettes к 1951 году. Сублингвальная таблетка прогестерона была одобрена в торговая марка Luteina в Польше и Украине и остается на рынке сегодня.

Прогестерон был первым прогестагеном, который, как было обнаружено, подавлял овуляцию как у животных, так и у женщин. Впервые было показано, что инъекции прогестерона подавляют овуляцию у животных между 1937 и 1939 годами. Ингибирование оплодотворения введением прогестерона во время лютеиновой фазы также было продемонстрировано у животных в период между 1947 и 1949 годами. Овуляция ингибирование прогестероном у животных было впоследствии повторно подтверждено и расширено Грегори Пинкус и его коллегами в 1953 и 1954 годах. Результаты ингибирования овуляции прогестероном у женщин были впервые представлены на Пятой Международной конференции по проблемам Планируемое отцовство в Токио, Япония в октябре 1955 года. Три разные исследовательские группы представили свои выводы по этой теме на конференции. Среди них были Пинкус (вместе с Джоном Роком, который не присутствовал на конференции); группа из девяти человек японцев во главе с Масаоми Исикава; и команда из двух человек — Абрахама Стоуна и Герберта Куппермана. Конференция ознаменовала начало новой эры в истории контроля рождаемости. Результаты были впоследствии опубликованы в научных журналах в 1956 г. в случае Пинкуса и в 1957 г. в случае Исикавы и его коллег. Рок и Пинкус также впоследствии описали результаты 1952 года о том, что терапия «псевдобеременностью » комбинацией высоких доз диэтилстильбестрола и перорального прогестерона предотвращала овуляцию и беременность у женщин.

К сожалению, использование прогестерона внутрь в качестве гормонального контрацептива было сопряжено с проблемами. К ним относятся требуемые большие и, соответственно, дорогие дозы, неполное подавление овуляции даже при высоких дозах и частые случаи прорывных кровотечений. На конференции 1955 года в Токио Пинкус также представил первые результаты ингибирования овуляции у животных пероральными прогестинами, в частности производными 19-нортестостерона, такими как норетинодрел и норэтистерон. Эти прогестины были гораздо более сильнодействующими, чем прогестерон, поэтому для их приема внутрь требовались гораздо меньшие дозы. К декабрю 1955 г. у женщин было продемонстрировано подавление овуляции пероральным приемом норэтинодрела и норэтистерона. Эти данные, а также результаты на животных были опубликованы в 1956 году. Норетинодрел и норэтистерон не выявили проблем, связанных с пероральным приемом прогестерона — в исследованиях они полностью подавляли овуляцию и не вызывали побочных эффектов, связанных с менструацией. Следовательно, от перорального приема прогестерона в качестве гормонального контрацептива у женщин отказались. Первыми противозачаточными таблетками, которые были введены на рынок, были препарат, содержащий норэтинодрел, в 1957 году и препарат, содержащий норэтистерон, в 1963 году, за которыми последовало множество других, содержащих различные прогестины. Сам прогестерон никогда не использовался в противозачаточных таблетках.

Более современные клинические исследования орального прогестерона, демонстрирующие повышенный уровень прогестерона и реакции органов-мишеней у женщин, особенно гестагенные изменения эндометрия, были опубликованы между 1980 и 1983 годами. До этого момента многие клиницисты и исследователи, по-видимому, все еще считали, что пероральный прогестерон неактивен. Лишь спустя почти полвека после введения прогестерона в медицину на рынке появилась достаточно эффективная пероральная форма прогестерона. Микронизация прогестерона и суспензии в маслонаполненных капсулах, что позволило прогестерону всасываться в несколько раз. -разложить более эффективно при пероральном введении, впервые был изучен в конце 1970-х и описан в литературе в 1982 году. Этот препарат, известный как микронизированный прогестерон (ОМП) для приема внутрь, затем был представлен для медицинского применения под торговой маркой Utrogestan во Франции в 1982 году. Впоследствии микронизированный прогестерон для перорального приема был представлен под торговой маркой Prometrium в США в 1998 г. К 1999 г. микронизированный прогестерон для перорального приема был продан более чем в 35 странах. В 2019 году первая комбинация перорального эстрадиола и прогестерона была представлена ​​в Соединенных Штатах под торговой маркой Bijuva.

A Препарат с замедленным высвобождением (SR) перорального микронизированного прогестерона, также известного как «пероральный микронизированный прогестерон естественного действия с устойчивым действием». релиз »или« устный NMP SR », продавался в Индии в 2012 году под торговой маркой Gestofit SR. Затем последовали многие другие торговые марки. Первоначально препарат был разработан в 1986 г. аптекой под названием Madison Pharmacy Associates в Мэдисоне, Висконсин в США.

Вагинальный, ректальный и маточные

Вагинальные суппозитории с прогестероном были впервые исследованы на женщинах Робертом Гринблаттом в 1954 году. Вскоре после этого в 1955 году для медицинского применения были введены вагинальные суппозитории с прогестероном под торговой маркой Colprosterone. Ректальные суппозитории с прогестероном были впервые изучены на мужчинах и женщин — Christian Hamburger в 1965 году. Вагинальные и ректальные суппозитории с прогестероном были введены для использования под торговой маркой Cyclogest к 1976 году. Вагинальные микронизированные гели и капсулы с прогестероном были представлены для медицинского применения под торговыми марками, такими как Utrogestan и Crinone, в начале 1990-х. Прогестерон был одобрен в США как вагинальный гель в 1997 году и как вагинальный вкладыш в 2007 году. Противозачаточное вагинальное кольцо прогестерона, известное как прогеринг, было впервые изучено на женщинах в 1985 году и продолжало исследоваться в течение 1990-х годов. Он был одобрен для использования в качестве противозачаточного средства у кормящих матерей в Латинской Америке к 2004 году. Второе вагинальное кольцо с прогестероном, известное как Fertiring, было разработано в качестве добавки с прогестероном для использования во время вспомогательной репродукции и было одобрено в Латинской Америке к 2007 году..

Разработка прогестерон-содержащей внутриматочной спирали (ВМС) для контрацепции началась в 1960-х годах. Первоначально изучали включение прогестерона в ВМС, чтобы помочь снизить риск изгнания ВМС. Однако, хотя добавление прогестерона к ВМС не показало положительного влияния на частоту изгнания, неожиданно было обнаружено, что он вызывает атрофию эндометрия. Это привело в 1976 году к разработке и внедрению Прогестасерта, продукта, содержащего прогестерон, и первой ВМС, содержащей прогестаген. К сожалению, у продукта были различные проблемы, которые ограничивали его использование. К ним относятся короткая продолжительность эффективности, составляющая всего один год, высокая стоимость, относительно высокая частота неудач в 2,9%, отсутствие защиты от внематочной беременности, а также сложные и иногда болезненные вставки, которые могут потребовать использования местный анестетик или анальгетик. В результате этих проблем Прогестасерт так и не получил широкого распространения и был прекращен в 2001 году. Пока он продавался, он использовался в основном в США и Франции.

Трансдермальный и местный

A Гелевый состав прогестерона для местного применения для непосредственного нанесения на грудь в качестве местной терапии заболеваний груди, таких как боль в груди, был представлен в Европе под торговой маркой Progestogel к 1972 году. Нет трансдермальных составов прогестерона для системного применения. успешно продаются, несмотря на усилия фармацевтических компаний в достижении этой цели. Низкая эффективность трансдермального прогестерона до сих пор исключала такую ​​возможность. Хотя ни один из составов трансдермального прогестерона не одобрен для системного применения, трансдермальный прогестерон доступен в форме кремов и гелей в специализированных аптеках в некоторых странах, и также продается без рецепта без рецепта в США. Однако эти препараты не регулируются и не были должным образом охарактеризованы, с низкой и необоснованной эффективностью.

Общество и культура

Общие названия

Прогестерон — это генерическое название препарата на английском языке и его INN, США, USP, BAN, DCIT и JAN, в то время как прогестерон — это его название на французском и его DCF. Он также называется прогестероном на латинском, прогестерон на испанском и португальском и прогестерон на немецком.

Торговые марки

Прометриум. Капсула для перорального приема 100 мг.

Прогестерон продается под большим количеством торговых марок во всем мире. Примеры основных торговых марок, под которыми продается прогестерон, включают Crinone, Crinone 8%, Cyclogest, Endogest, Endometrin, Estima, Geslutin, Gesterol, Gestone, Luteina, Luteinol, Lutigest, Lutinus, Microgest, Progeffik, Progelan, Progendo, Progering, Progest, Progestaject, Progestan, Progesterone, Progestin, Progestogel, Prolutex, Proluton, Prometrium, Prontogest, Strone, Susten, Utrogest и Utrogestan.

Доступность

Прогестерон широко доступен в странах по всей Европе. мир во множестве составов. Прогестерон в форме оральных капсул; вагинальные капсулы, таблетки / вкладыши и гели; и внутримышечное масло широко доступны. Следующие составы / способы введения прогестерона имеют избирательную или более ограниченную доступность:

• A таблетка микронизированного прогестерона, которая продается под торговой маркой Luteina, показана для сублингвального введения в дополнение к вагинальному введению и доступен в Польше и Украине.
• Прогестероновые суппозитории, которые продаются под торговой маркой Cyclogest, показаны для ректального введения в дополнение к вагинальному введению и доступен в Кипре, Гонконге, Индии, Малайзии, Мальте, Омане, Сингапур, Южная Африка, Таиланд, Тунис, Турция, Соединенное Королевство и Вьетнам.
• водный раствор прогестерона в комплексе с β-циклодекстрином для подкожной инъекции продается под торговой маркой Prolutex в Чехии. Республика, Венгрия, Италия, Польша, Португалия, Словакия, Испания и Швейцария.
• Несистемный местный гель состав прогестерона для местного нанесения на грудь для лечения боли в груди продается под торговой маркой Progestogel и доступен в Бельгии, Болгария, Колумбия, Эквадор, Франция, Грузия, Германия, Гонконг, Ливан, Перу, Румыния, Россия, Сербия, Швейцария, Тунис, Венесуэла и Вьетнам. Ранее он также был доступен в Италии, Португалии и Испании, но был прекращен в этих странах.
• Прогестерон внутриутробно устройство ранее продавалось под торговой маркой Progestasert и было доступно в Канаде, Франции, США и, возможно, в других странах, но было снято с производства.
• Прогестерон вагинальные кольца продаются под торговыми марками Fertiring и Progering и доступны в Чили, Эквадоре и Перу..
• A таблетированная форма с замедленным высвобождением перорального микронизированного прогестерона (также известного как «пероральный натуральный микронизированный прогестерон с замедленным высвобождением» или «пероральный NMP SR») продается в Индии под торговыми марками Dubagest SR., Gestofit SR и Susten SR, среди многих других.

В дополнение к составам с одним лекарственным средством, следующие комбинированные составы прогестерона продаются или продавались, хотя и с ограниченной доступностью:

• A Комбинированная упаковка капсул с прогестероном для перорального применения и геля эстрадиола для трансдермального применения продается под торговой маркой Estrogel Propak в Канаде.
• Продается комбинированная упаковка капсул с прогестероном и таблеток эстрадиола для перорального применения. под торговой маркой Duogestan в Бельгии.
• Прогестерон и эстрадиол в водной суспензии для внутримышечной инъекции продается под торговой маркой Cristerona FP в Аргентина.
• Прогестерон и эстрадиол в микросферах в масляном растворе для внутримышечной инъекции продается под торговой маркой Juvenum в Мексике.
• Прогестерон и бензоат эстрадиола в масляном растворе для внутримышечной инъекции продается под торговыми марками Duogynon, Duoton Fort TP, Emmenovis, Gestrygen, Lutofolone, Menovis, Mestrolar, Metrigen Fuerte, Nomestrol, Phenokinon-F, Prodiol, Pro- Эстрамон-С, Прогер F, Прогестедиол и Вермагест и есть в наличии. ble in Белиз, Египет, Сальвадор, Эфиопия, Гватемала, Гондурас, Италия, Ливан, Малайзия, Мексика, Никарагуа, Тайвань, Таиланд и Турция.
• Прогестерон и гемисукцинат эстрадиола в масляном растворе для внутримышечных инъекций продается под торговой маркой Hosterona в Аргентине.
• Прогестерон и эстрон для внутримышечной инъекции продается под торговой маркой Synergon в Монако.

США

По состоянию на ноябрь 2016 года прогестерон доступен в United States Состояния в следующих составах:

• Пероральный: Капсулы: Прометриум (100 мг, 200 мг, 300 мг)
• Вагинальный: Таблетки: Эндометрин (100 мг); Гели: Crinone (4%, 8%)
• Внутримышечная инъекция: Масло: Прогестерон (50 мг / мл)

Концентрация прогестеронового масла 25 мг / мл для внутримышечной инъекции и прогестерона 38 мг / устройство производство внутриматочной спирали (Прогестасерт) прекращено.

Пероральный комбинированный препарат микронизированного прогестерона и эстрадиола в маслонаполненных капсулах (торговая марка Bijuva) продается в Соединенных Штатах для лечения симптомов менопаузы и гиперплазии эндометрия.

Прогестерон также доступен в нерегулируемых индивидуальных препаратах в аптеках в Соединенных Штатах. Кроме того, трансдермальный прогестерон доступен без рецепта в Соединенных Штатах, хотя клиническая эффективность трансдермального прогестерона спорна.

Исследования

Прогестерон изучался как инъекционный контрацептив, содержащий только прогестагены,, но никогда не продавался. Комбинации эстрадиола и прогестерона в виде макрокристаллической водной суспензии и в виде водной суспензии микросфер изучались один раз в месяц. комбинированные инъекционные контрацептивы, но также никогда не поступали в продажу.

Прогестерон оценивался на предмет подавления полового влечения и сперматогенеза у мужчин. В одном исследовании 100 мг ректальных суппозиториев прогестерона, вводимых пять раз в день в течение 9 дней, приводили к уровню прогестерона от 5,5 до 29 нг / мл и подавляли циркулирующий тестостерон и гормона роста примерно на 50% у мужчин, но не повлияли на либидо или эректильную потенцию за этот короткий период лечения. В других исследованиях прогестерон в дозе 50 мг / день внутримышечной инъекцией в течение 10 недель у мужчин вызывал азооспермию, уменьшал размер яичек, заметно подавлял либидо и эректильную потенцию, а также приводило к минимальному объему семенной жидкости при эякуляции.

масло и вода наноэмульсия прогестерона (частицы <1 mm in diameter) using Технология мицеллярных наночастиц для трансдермального введения, известная как Progestsorb NE, разрабатывалась компанией Novavax для использования в менопаузальной гормональной терапии в 2000-х годах. производство прекращено в 2007 году, и препарат никогда не продавался.

См. также

• Эстрадиол / прогестерон
• Эстрадиолбензоат / прогестерон
• Эстрадиол гемисукцинат / прогестерон

Ссылки

Дополнительная литература